DRES-10. TEMOZOLOMIDE-ASSOCIATED HYPERMUTATION DETECTED WITH A GENE PANEL SIGNATURE IMPROVES IMMUNE RESPONSE IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common and deadly type of malignant brain cancer in adults. While current standard of care which combines resection, radiation therapy (RT) and Temozolomide (TMZ) effectively eliminates primary disease, recurrence is inevitable, occurs rapidly following treatment and is ultimately lethal due to limited therapeutic opportunities of recurrent GBM. Hypermutation has been reported to occur in a subset of both low and high-grade gliomas and emerges after exposure to TMZ. Mutational inactivation and loss of mismatch repair (MMR) gene expression lead to the accumulation of single nucleotide polymorphisms throughout the genome. To date, the gain of hypermutation and subsequent therapeutic responses are still largely unknown. We hypothesized that hypermutant (HM) and non-hypermutant (NH) tumors represent two recurrent GBM subtypes, which has distinct therapeutic vulnerabilities. In addition, given the lack of concordance between microsatellite instability (MSI) and occurrence of hypermutation in GBM, we sought to derive a limited gene panel which can be used as surrogate biomarker for hypermutation following TMZ to replace whole exome sequencing (WES). Using public datasets, we demonstrated that recurrent GBM can be clustered into two subtypes: HM and NH. We used matched primary and recurrent GBM datasets to derive a gene panel signature, which is uniquely mutated at recurrence in HM GBM and confirmed the specificity of this panel in an independent dataset. Furthermore, we utilized patient derived xenograft (PDX) models to generate pre-clinical models and demonstrated that HM recurrent GBM are more immune responsive while NH recurrent GBM maintained sensitivity to a range of alternate chemotherapies such as cisplatin and RT. Finally, we demonstrated that this signature is represented in exosomes and can be enriched by use of tumor specific antibody capture methods to improve the sensitivity of hypermutation detection in liquid biopsy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».