Preclinical studies reveal MLN4924 is a promising new retinoblastoma therapy
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract RB1 loss ( RB1 null ) or MYCN amplification ( MYCN amp ) in fetal human retina causes retinoblastoma. SKP2 loss kills RB1 null cells, but small molecule SKP2 inhibitors remain unexplored therapeutically. Whether SKP2 is synthetic lethal in MYCN amp retinoblastoma is unclear. SKP2 is the substrate recognition component of two Cullin-RING Ligase complexes (CRL1 SKP2 /SCF SKP2 , and CRL4 SKP2 ), a family of multiprotein E3 ubiquitin ligases. NEDD8 activating enzyme (NAE) is required for Cullin neddylation and thus CRL activation. Here, we show that the NAE inhibitor, Pevonedistat (MLN4924), potently inhibits RB1 null and MYCN amp tumors. Intravitreal MLN4924 suppressed multiple human xenografts with EC80s from 20 ng to 3.5 μg. Maximum tolerated dose (MTD) was 10–30 μg, highlighting a favorable therapeutic window. Inhibition of Cullin neddylation was similar in all cases, but cellular effects ranged from G1 arrest with apoptosis to G2/M arrest with endoreplication. However, even in less sensitive lines (EC50 ≈ 1 μM), prolonged exposure was lethal or induced persistent cytostasis. Mechanistically, depleting any single Cullin did not fully recapitulate drug phenotypes, but sensitivity to SKP2 loss correlated with that of drug. Thus, intravitreal MLN4924 is a promising new retinoblastoma therapy, mimicking the cancer-specific lethality of eliminating SKP2 complexes.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle