VIP/PACAP-Based Drug Development: The ADNP/NAP-Derived Mirror Peptides SKIP and D-SKIP Exhibit Distinctive in vivo and in silico Effects
Notice bibliographique
Résumé
Activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) was discovered and first characterized in the laboratory of Prof. Illana Gozes to be regulated by vasoactive intestinal peptide (VIP), and pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP) toward neuroprotection. Importantly, ADNP is a master regulator of >400 genes, essential for brain formation, while its haploinsufficiency causes cognitive impairments. Recently, de novo mutations in ADNP were identified as leading to the autism-like ADNP syndrome, mimicked by the Adnp-deficient mouse model. Furthermore, novel peptide derivatives of the neuroprotective ADNP-snippet NAP (NAPVSIPQ), developed in our laboratory, include SKIP and the mirroring all D-amino acid SKIP (D-SKIP). We now extended previous evidence suggesting potential antagonistic features for D-SKIP, compared with the neuroprotective peptide SKIP, as was observed by NMR analysis and social/olfactory functional testing. Here, an impact of the Adnp genotype was observed in the Morris Water Maze (MWM) test measuring cognition, coupled with improvement by SKIP, opposing the inert/exacerbating effect of D-SKIP. In the elevated plus maze and open field tests measuring anxiety-related behaviors, contrasting effects of SKIP and D-SKIP were found, with SKIP improving/preserving the normal phenotype of the mouse, and D-SKIP causing alterations. Lastly, an in silico analysis suggested that SKIP and D-SKIP bind the microtubule end binding (EB) proteins EB1 and EB3 in different conformations, thereby indicating distinctive natures for the two peptides, potentially mediating differential in vivo effects. Altogether, our findings corroborate the notion of D-SKIP acting as an antagonist, thus distinguishing it from the neuroprotective SKIP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».