Persistent myopathy despite release of partial obstruction: in vivo reversal of dysfunction and transcriptional responses using rapamycin
Notice bibliographique
Résumé
Current and potential medical therapy for obstruction-induced myopathic bladder dysfunction (from benign prostatic hyperplasia or posterior urethral valves) focuses on symptoms. The persistent tissue pathology and dysfunction after release of obstruction is often deemed irreversible without any systematic therapeutic approaches. As rapamycin can attenuate bladder smooth muscle hypertrophy and dysfunction during the genesis of partial obstruction in vivo, we tested whether rapamycin could improve persistent function after release of obstruction (de-obstruction or REL). Female Sprague-Dawley rat bladders were partially obstructed (PBO) by suturing around both the urethra and a para-urethral steel rod, then removing the rod. One day prior to release of obstruction (preREL), voiding parameters and residual urine volume of preREL+future rapa, preREL+future veh groups were recorded. Release of obstruction (REL) was performed by suture removal following 6 weeks of PBO. For 4 more weeks after the de-obstruction, REL animals were randomized to rapamycin (REL+rapa) or vehicle (REL+veh). PBO for 6 weeks were used as positive controls. In shams, the urethra was exposed, but no suture tied. Voiding parameters and residual urine volume were measured prior to sacrifice of sham and REL+veh or REL+rapa, and PBO. Rapamycin efficacy was tested by pair-wise comparison of changes in individual voiding data from preREL+future veh or preREL+future rapa versus REL+veh or REL+rapa, respectively, as well as by comparisons of REL+veh to REL+rapa groups. Bladders were weighed and processed for a high-throughput QPCR array, and histopathology. Bladder/body mass ratios with PBO increased significantly and remained higher in the release phase in REL+veh animals. REL+rapa versus REL+veh improved residual volumes and micturition fractions toward sham levels. Three genes encoding extracellular proteins, BMP2, SOD3, and IGFBP7, correlated with functional improvement by Pearson's correlations. The promoters of these genes showed enrichment for several motifs including circadian E-boxes. While obstruction and REL augmented CLOCK and NPAS2 expression above sham levels, rapamycin treatment during release significantly blocked their expression. This experimental design of pharmaco-intervention during the de-obstruction phase revealed a novel pathway dysregulated during the clinically relevant treatment phase of obstructive bladder myopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».