PI3K Inhibitors Curtail MYC-Dependent Mutant p53 Gain-of-Function in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: mutation frequently leads to the synthesis of mutant p53 proteins with gain-of-function activity, associated with radioresistance and high incidence of local recurrences in HNSCC. EXPERIMENTAL DESIGN: Mutant p53-associated functions were investigated through gene set enrichment analysis in the Cancer Genome Atlas cohort of HNSCC and in a panel of 22 HNSCC cell lines. Mutant p53-dependent transcripts were analyzed in HNSCC cell line Cal27, carrying mutant p53H193L; FaDu, carrying p53R248L; and Detroit 562, carrying p53R175H. Drugs impinging on mutant p53-MYC-dependent signature were identified interrogating Connectivity Map (https://clue.io) derived from the Library of Integrated Network-based Cellular Signatures (LINCS) database (http://lincs.hms.harvard.edu/) and analyzed in HNSCC cell lines and patient-derived xenografts (PDX) models. RESULTS: We identified a signature of transcripts directly controlled by gain-of-function mutant p53 protein and prognostic in HNSCC, which is highly enriched of MYC targets. Specifically, both in PDX and cell lines of HNSCC treated with the PI3Kα-selective inhibitor BYL719 (alpelisib) the downregulation of mutant p53/MYC-dependent signature correlates with response to this compound. Mechanistically, mutant p53 favors the binding of MYC to its target promoters and enhances MYC protein stability. Treatment with BYL719 disrupts the interaction of MYC, mutant p53, and YAP proteins with MYC target promoters. Of note, depletion of MYC, mutant p53, or YAP potentiates the effectiveness of BYL719 treatment. CONCLUSIONS: Collectively, the blocking of this transcriptional network is an important determinant for the response to BYL719 in HNSCC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».