MMP inhibitors attenuate doxorubicin cardiotoxicity by preventing intracellular and extracellular matrix remodelling
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Notice bibliographique
Résumé
AIMS: Heart failure is a major complication in cancer treatment due to the cardiotoxic effects of anticancer drugs, especially from the anthracyclines such as doxorubicin (DXR). DXR enhances oxidative stress and stimulates matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) in cardiomyocytes. We investigated whether MMP inhibitors protect against DXR cardiotoxicity given the role of MMP-2 in proteolyzing sarcomeric proteins in the heart and remodelling the extracellular matrix. METHODS AND RESULTS: Eight-week-old male C57BL/6J mice were treated with DXR weekly with or without MMP inhibitors doxycycline or ONO-4817 by daily oral gavage for 4 weeks. Echocardiography was used to determine cardiac function and left ventricular remodelling before and after treatment. MMP inhibitors ameliorated DXR-induced systolic and diastolic dysfunction by reducing the loss in left ventricular ejection fraction, fractional shortening, and E'/A'. MMP inhibitors attenuated adverse left ventricular remodelling, reduced cardiomyocyte dropout, and prevented myocardial fibrosis. DXR increased myocardial MMP-2 activity in part also by upregulating N-terminal truncated MMP-2. Immunogold transmission electron microscopy showed that DXR elevated MMP-2 levels within the sarcomere and mitochondria which were associated with myofilament lysis, mitochondrial degeneration, and T-tubule distention. DXR-induced myofilament lysis was associated with increased titin proteolysis in the heart which was prevented by ONO-4817. DXR also increased the level and activity of MMP-2 in human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes, which was reduced by ONO-4817. CONCLUSIONS: MMP-2 activation is an early event in DXR cardiotoxicity and contributes to myofilament lysis by proteolyzing cardiac titin. Two orally available MMP inhibitors ameliorated DXR cardiotoxicity by attenuating intracellular and extracellular matrix remodelling, suggesting their use may be a potential prophylactic strategy to prevent heart injury during chemotherapy.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle