Microglial NMDA receptors drive pro‐inflammatory responses via PARP‐1/TRMP2 signaling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Chronic neuroinflammation driven by microglia is a characteristic feature associated with numerous neurodegenerative diseases. While acute inflammation can assist with recovery and repair, prolonged microglial pro‐inflammatory responses are known to exacerbate neurodegenerative processes. Yet, detrimental outcomes of extended microglial activation are counterbalanced by beneficial outcomes including phagocytosis and release of trophic factors promoting neuronal viability. Our past work has shown that the nuclear enzyme poly(ADP‐ribose) polymerase‐1 (PARP‐1) is a key signaling hub driving pro‐inflammatory microglia responses, but the signaling pathway maintaining PARP‐1 activation remains elusive. While best understood for its role in promoting DNA repair, our group has shown that PARP‐1 activity can be stimulated via Ca2+ influx‐dependent ERK1/2‐mediated phosphorylation. However, to date, the route of Ca2+ entry responsible for stimulating PARP‐1 has not been identified. A likely candidate is via Ca2+‐permeable transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2) channels activated downstream of PARP‐1 in a cascade that involves ADP‐ribose (ADPR) production by poly(ADP‐ribose) glycohydrolase (PARG). Here we demonstrate that NMDA receptor (NMDAR) stimulation in primary cultured microglia induces their proliferation, morphological activation and release of pro‐inflammatory mediators. These responses were contingent on the recruitment of PARP‐1, PARG and Ca2+ permeable TRPM2 channels. Furthermore, we show that Ca2+ influx is necessary to activate PARP‐1/TRPM2 signaling, in an ERK1/2‐dependent, but DNA damage independent, manner. Our findings, showing that PARP‐1/TRPM2 mediate the pro‐inflammatory effects of NMDAR stimulation, provides a unifying mechanism linking elevated glutamate levels to chronic neuroinflammation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».