A209 ROLE OF SEROTONIN-AUTOPHAGY AXIS IN REGULATION OF EPITHELIAL CELL FUNCTION AND MICROBIOTA COMPOSITION IN GUT
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT), an enteric signalling molecule mainly produced by the enterochromaffin (EC) cells of the intestinal epithelium regulates various processes of the gut. Tryptophan hydroxylase 1 (Tph1) is the rate-limiting enzyme of 5-HT biosynthesis in EC cells. In inflammatory bowel disease (IBD) and experimental colitis, there are alterations in 5-HT content and microbiota composition in the gut. Previously we reported, Tph1-deficient (Tph1-/-) mice with reduced 5-HT in the gut exhibit reduced susceptibility to colitis. The mechanism by which 5-HT regulates colitis is unknown. Autophagy, a catabolic process regulates the function of intestinal epithelial cells (IECs), gut microbiota, and protects against intestinal inflammation. Both aberrant 5-HT signalling and autophagy is implicated in colitis. It is unclear whether they interact in regulation of production of pro-inflammatory cytokines from IECs and gut microbiota composition in relation to colitis. Our hypothesis is, an increase in 5-HT signalling inhibits autophagy in the IECs, which results in up-regulation of colitis by increasing the production of pro-inflammatory cytokines, and by selection for a more colitogenic microbiota. Aims To define the role of 5-HT-autophagy axis in the production of pro-inflammatory cytokines from IECs and gut microbiota composition in intestinal inflammation. Methods We investigated level of autophagy with or without 5% dextran sodium sulphate (DSS) in colons, mucosal scraping and IECs of Tph1-/- and their wild-type (WT) littermates. In addition, autophagy and proinflammatory cytokine production were investigated in human colonic epithelial cells (HT-29) following stimulation by 5-HT. We evaluated colitis and gut microbiota composition in WT, Tph1-/-, epithelial-specific autophagy gene Atg7 deficient (Atg7ΔIEC), and Atg7ΔIECTph1-/- (double knock out; DKO) mice. Results Tph1 -/- mice, with less 5-HT in the gut than WT mice following DSS administration exhibited an up-regulation of autophagy markers in the colon, mucosal scraping and IECs along with reduction of colitis severity. 5-HT treatment of HT-29 cells resulted in down-regulation of autophagy and upregulation of pro-inflammatory cytokine, IL-8. DKO mice exhibited increased severity of DSS-colitis, and altered microbiota composition compared to Tph1-/- mice. Conclusions These findings suggest, an increase in 5-HT in colitis inhibits autophagy in the IECs that contribute to alteration of the gut microbiota and disease severity. Blocking 5-HT signalling may promote autophagy in the IECs and alleviate the severity of colitis. Understanding the contribution of 5-HT in autophagy may identify new therapeutic target in IBD and other intestinal inflammatory conditions that exhibit dysregulated autophagy. Funding Agencies CAG, CIHR
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».