A208 HLA-DQA1*05 GENOTYPE PREDICTS ANTI-DRUG ANTIBODY FORMATION AND LOSS OF RESPONSE DURING INFLIXIMAB THERAPY FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The underlying mechanism for immunogenicity in anti-TNFa-exposed patients with inflammatory bowel disease is poorly understood. Anti-drug antibodies are a leading contributor to infliximab loss of response and adverse drug events. Currently, it is not feasible to identify patients at risk of antibody formation prior to initiating infliximab. The genetic variation HLADQA1*05(rs2097432) has been linked to infliximab antibody formation in a cohort of patients with Crohn’s disease. Aims Due to the wide variation in the frequency of HLADQA1* 05 across ethnic groups, we aim to independently evaluate the association between HLADQA1*05and infliximab antibody formation, infliximab loss of response, treatment discontinuation and adverse drug events, in a Canadian inflammatory bowel disease cohort. Methods In a retrospective cohort study, infliximab-exposed patients with inflammatory bowel disease (n=262) were screened for the genetic variation, HLADQA1*05A>G(rs2097432). The risk of infliximab anti-drug antibody formation, infliximab loss of response, adverse events, and discontinuation were assessed in wild type (GG) and variant-carrying (AG or AA) individuals. Results Forty percent of all participants were HLADQA1*05A>Gvariant carriers, with 79% of participants with infliximab antibodies carrying at least one variant allele. The risk of infliximab antibody formation was higher in HLADQA1*05A>Gvariant carriers in an IBD population (adjusted HR=7.29, 95%CI=2.97–17.191, p=1.46x10-5) independent of age, sex, weight, dose and co-immunosuppression with an immunomodulator. Variant carrier status was associated with an increased risk of infliximab loss of response (adjusted HR=2.34, 95%CI=1.41–3.88, p=0.001) and discontinuation (adjusted HR=2.27, 95%CI=1.46–3.43, p=2.53x10-4) though not with infliximab-associated adverse drug events. Conclusions HLADQA1*05 is independently associated with a high risk of infliximab antibody formation in addition to infliximab loss of response and treatment discontinuation. As a result, we propose that pre-emptive genetic screening for the HLADQA1* 05A>Gvariant would be useful in order to predict individuals at risk of developing immunogenicity. There may be a role for genotype-guided application of combination therapy in inflammatory bowel disease. Funding Agencies NoneWolfe Medical Research Chair in Pharmacogenomics (MOP-89753 to RBK), the Academic Medical Organization of Southwestern Ontario (INN18-005 to RBK and AW; S17-004 to AW), and Lawson Health Research Institute (IRF-05-19 to AW)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».