Hydrogen sulfide dysregulates the immune response by suppressing central carbon metabolism to promote tuberculosis
Notice bibliographique
Résumé
The ubiquitous gasotransmitter hydrogen sulfide (H 2 S) has been recognized to play a crucial role in human health. Using cystathionine γ-lyase (CSE)-deficient mice, we demonstrate an unexpected role of H 2 S in Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ) pathogenesis. We showed that Mtb- infected CSE −/− mice survive longer than WT mice, and support reduced pathology and lower bacterial burdens in the lung, spleen, and liver. Similarly, in vitro Mtb infection of macrophages resulted in reduced colony forming units in CSE −/− cells. Chemical complementation of infected WT and CSE −/− macrophages using the slow H 2 S releaser GYY3147 and the CSE inhibitor DL-propargylglycine demonstrated that H 2 S is the effector molecule regulating Mtb survival in macrophages. Furthermore, we demonstrate that CSE promotes an excessive innate immune response, suppresses the adaptive immune response, and reduces circulating IL-1β, IL-6, TNF-α, and IFN-γ levels in response to Mtb infection. Notably, Mtb infected CSE −/− macrophages show increased flux through glycolysis and the pentose phosphate pathway, thereby establishing a critical link between H 2 S and central metabolism. Our data suggest that excessive H 2 S produced by the infected WT mice reduce HIF-1α levels, thereby suppressing glycolysis and production of IL-1β, IL-6, and IL-12, and increasing bacterial burden. Clinical relevance was demonstrated by the spatial distribution of H 2 S-producing enzymes in human necrotic, nonnecrotic, and cavitary pulmonary tuberculosis (TB) lesions. In summary, CSE exacerbates TB pathogenesis by altering immunometabolism in mice and inhibiting CSE or modulating glycolysis are potential targets for host-directed TB control.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».