DNA methylation age acceleration is associated with ALS age of onset and survival
Notice bibliographique
Résumé
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients, includingC9orf72-carriers and identical twins [1], have highly variable disease characteristics (e.g., duration and age/site of onset) [7], suggesting the influence of epigenetic variations.DNA methylation (DNAm) is a key epigenetic modification and linked to the risk of several neurodegenerative diseases (Supplementary introduction).The cumulative assessment of DNAm levels at age-related CpGs allows the estimation of multi-tissue DNAm age (epigenetic clock), which could be more accurate for assessing biological age than chronological age.Hypermethylation of the CpG-island 5′ of the C9orf72-repeat and DNAm-age acceleration have been reported to be associated with C9orf72-disease duration and age of onset [9,10].However, epigenetic modifiers in genetically unexplained ALS patients are largely unknown.Hence, we conducted a genome-wide investigation of DNAm (Infinium MethylationEPIC chip) in samples from blood (n = 249) or tissues from the central nervous system (CNS) (n = 18) of mainly sporadic ALS patients (Table 1), and assessed the association of DNAm-age acceleration with disease age of onset and survival (Supplementary methods).Considering the reported 3-year error for estimating DNAm age, we classified the patients into three groups: normal aging (n = 82, DNAm-age acceleration between -3 and 3 years, median = 0.5 years), slow aging (n = 125, DNAm-age acceleration < -3 years, median = -6.3years), and fast aging (n = 42, DNAm-age acceleration > 3 years, median = 5.7 years).Multivariate linear regression analysis detected a highly significant association between blood-based DNAm-age acceleration and ALS age of onset (adjusted p value = 2.2E-16, B = -1.29,R 2 = 0.33, n = 249) (Supplementary methods, Fig. 1a), suggesting that for every 5-year increase in DNAm-age acceleration there is a 6.4-year earlier onset.Cox proportional hazard regression analysis revealed that a faster DNAm-age acceleration is significantly associated with an earlier age of onset [adjusted p value = 9.3E-16, hazard ratio (HR) = 2.12; 95% confidence interval (CI):1.76-2.54],suggesting that the hazard increased by 112% (Fig. 1c).The median age of onset in the fast aging group (48 years; 95%CI: 42-51) was 18 years younger than the slow aging group (66 years; 95%CI: 63-68).Significant results were not Electronic supplementary materialThe online version of this article (https ://
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».