Molecular landscape of pelvic organ prolapse provides insights into disease etiology and clues towards putative novel treatments
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Pelvic organ prolapse (POP) represents a major health care burden in women but its underlying pathophysiological mechanisms have not been elucidated. Objective To integrate the results from a large scale exome chip study with published genetic and expression data into a molecular landscape of POP. Design, setting, and participants The exome chip study was conducted in 526 women with POP and 960 healthy controls. To corroborate the findings, we analysed differential gene expression data from 12 POP patients. Vaginal fibroblasts from 4 women with POP were used to test the effect of the anti-diabetic drug metformin. Outcome measurements and statistical analysis The exome chip study used a case-control design to identify single nucleotide variants (SNVs) associated with POP after Bonferroni correction. The molecular landscape was built using the UniProt and PubMed databases to identify functional interactions between the POP candidate genes/proteins. We performed enrichment and upstream regulator analyses of the differentially expressed genes. The effect of metformin in fibroblasts was assessed using one-sample t-test. Results and limitations We found significant association between POP and SNVs in 54 genes. The proteins encoded by 26 of these genes fit into a molecular landscape, together with 37 other POP candidate molecules and two POP-implicated microRNAs. This landscape is located in and around epithelial cells and fibroblasts of the urogenital tract and harbors four interacting biological processes - epithelial-mesenchymal transition, immune response, modulation of the extracellular matrix, and fibroblast function - that are regulated by sex hormones and TGFB1. Based on the landscape, we predicted and showed that metformin alters gene expression in fibroblasts of POP patients in a beneficial direction. The main limitation of our study is that we have no independent replication of the exome chip results. Conclusions The integrated molecular landscape of POP that we built provides insights into the biological processes underlying the disease and clues towards novel treatments. Patient summary We reported the first exome chip study of POP and combined the genes identified in this study with other data from the literature to build a ‘molecular landscape’ of POP. This landscape will advance our understanding of the disease and may lead to novel treatments.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».