Flexible Fitting of Small Molecules into Electron Microscopy Maps Using Molecular Dynamics Simulations with Neural Network Potentials
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Notice bibliographique
Résumé
Despite significant advances in resolution, the potential for cryo-electron microscopy (EM) to be used in determining the structures of protein-drug complexes remains unrealized. Determination of accurate structures and coordination of bound ligands necessitates simultaneous fitting of the models into the density envelopes, exhaustive sampling of the ligand geometries, and, most importantly, concomitant rearrangements in the side chains to optimize the binding energy changes. In this article, we present a flexible-fitting pipeline where molecular dynamics flexible fitting (MDFF) is used to refine structures of protein-ligand complexes from 3 to 5 Å electron density data. Enhanced sampling is employed to explore the binding pocket rearrangements. To provide a model that can accurately describe the conformational dynamics of the chemically diverse set of small-molecule drugs inside MDFF, we use QM/MM and neural-network potential (NNP)/MM models of protein-ligand complexes, where the ligand is represented using the QM or NNP model, and the protein is represented using established molecular mechanical force fields (e.g., CHARMM). This pipeline offers structures commensurate to or better than recently submitted high-resolution cryo-EM or X-ray models, even when given medium to low-resolution data as input. The use of the NNPs makes the algorithm more robust to the choice of search models, offering a radius of convergence of 6.5 Å for ligand structure determination. The quality of the predicted structures was also judged by density functional theory calculations of ligand strain energy. This strain potential energy is found to systematically decrease with better fitting to density and improved ligand coordination, indicating correct binding interactions. A computationally inexpensive protocol for computing strain energy is reported as part of the model analysis protocol that monitors both the ligand fit as well as model quality.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle