CRISPR/Cas9-Mediated Foxp1 Silencing Restores Immune Surveillance in an Immunocompetent A20 Lymphoma Model
Notice bibliographique
Résumé
The interaction of lymphoma cells with their microenvironment has an important role in disease pathogenesis and is being actively pursued therapeutically using immunomodulatory drugs, including immune checkpoint inhibitors. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is an aggressive high-grade disease that remains incurable in ~40% of patients treated with R-CHOP immunochemotherapy. The FOXP1 transcription factor is abundantly expressed in such high-risk DLBCL and we recently identified its regulation of immune response signatures, in particular, its suppression of the cell surface expression of major histocompatibility class II (MHC-II), which has a critical role in antigen presentation to T cells. Using CRISPR/Cas9 genome editing we have depleted Foxp1 expression in the aggressive murine A20 lymphoma cell line. When grown in BALB/c mice, this cell line provides a high-fidelity immunocompetent disseminated lymphoma model that displays many characteristics of human DLBCL. Transient Foxp1-depletion using siRNA, and stable depletion using CRISPR (generated by independently targeting Foxp1 exon six or seven) upregulated cell surface I-Ab (MHC-II) expression without impairing cell viability in vitro. RNA sequencing of Foxp1-depleted A20 clones identified commonly deregulated genes, such as the B-cell marker Cd19, and hallmark DLBCL signatures such as MYC-targets and oxidative phosphorylation. Immunocompetent animals bearing Foxp1-depleted A20 lymphomas showed significantly-improved survival, and 20% did not develop tumors; consistent with modulating immune surveillance, this was not observed in immunodeficient NOD SCIDγ mice. The A20 Foxp1 CRISPR model will help to further characterize the contribution of Foxp1 to lymphoma immune evasion and the potential for Foxp1 targeting to synergize with other immunotherapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».