Noteworthy Idiosyncrasies of 1α,25‐Dihydroxyvitamin D <sub>3</sub> Kinetics for Extrapolation from Mouse to Man
Notice bibliographique
Résumé
Calcitriol or 1α,25‐dihydroxyvitamin D 3 [1,25(OH) 2 D 3 ] is the active ligand of the vitamin D receptor (VDR) that plays a vital role in health and disease. Vitamin D is converted to the relatively inactive metabolite, 25‐hydroxyvitamin D 3 [25(OH)D 3 ] by CYP27A1 and CYP2R1 in the liver, then to 1,25(OH) 2 D 3 by a specific, mitochondrial enzyme, CYP27B1 (1α‐hydroxylase) that is present primarily in the kidney. Degradation of both metabolites is mostly carried out by the more ubiquitous mitochondrial enzyme, CYP24A1. Despite that calcitriol inhibits its formation and degradation, allometric scaling revealed strong interspecies (mouse, rat, dog and human) correlations of the net calcitriol clearance (CL from dose/AUC ∞ ), production rate (PR), and basal, plasma calcitriol concentration (C BL ) with body weight (BW). A closer scrutiny of the collated literature data revealed that the basal plasma concentration of calcitriol was not taken into consideration in the estimation of AUC ∞ (with subtraction of C BL ) and CL after exogenous calcitriol dosing in both animals and humans. This led to an overestimation of AUC ∞ and underestimation of CL. After correction, the allometric equations [plots of log(CL) or log(PR) versus log(body weight) or log(BW)] were: CL=0.654xBW 0.807 and PR=36.6xBW 0.718 . The CL of calcitriol was further influenced by diseased states, and was found to be reduced in chronic kidney disease but increased in cancer when compared to healthy humans. These changes, however, were not discerned with allometric scaling since all clinical data appeared as a cluster of closely similar values on the allometric plot. PBPK‐PD (physiologically‐based pharmacokinetic‐pharmacodynamic) modeling (Ramakrishnan et al 2016), however, confirmed the dynamic interactions between calcitriol and Cyp27b1/Cyp24a1, showing the increase in CL as well as decrease in PR in a dose‐dependent fashion for the intravenous, murine data of Quach et al (2015). The PBPK model was successful in predicting data from the escalating oral and intravenous doses of calcitriol given to cancer patients upon scale‐up.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,003 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».