Misoprostol attenuates hypoxia‐induced neonatal cardiomyocyte proliferation through Bnip3 and perinuclear calcium signaling
Notice bibliographique
Résumé
Systemic hypoxia resulting from preterm birth, altered lung development, and cyanotic congenital heart disease is known to impede the regulatory and developmental pathways in the neonatal heart. Although the molecular mechanisms are still unknown, metabolic stressors resulting from neonatal hypoxia drive aberrant glycolysis and cardiomyocyte proliferation, which may be initially adaptive, but ultimately can program the heart for early life pathological remodeling. Recent evidence suggests the prostaglandin E1 analogue misoprostol is cytoprotective in the hypoxia‐exposed neonatal heart by promoting the alternative splicing of Bnip3, resulting in the generation of an isoform lacking the third exon (Bnip3ΔExon3) known as small Nip (sNip). Using a rodent model of neonatal hypoxia, in combination with rat primary ventricular neonatal cardiomyocytes and H9c2 cells, we sought to determine if misoprostol can prevent cardiomyocyte proliferation and what the key molecular mechanisms might be in this pathway. In cultured myocytes, molecular markers and fluorescent indicators of proliferation, such as cylcin‐D1 and PHH3, were significantly elevated with hypoxia exposure and were attenuated with misoprostol treatment (p<0.01). Moreover, hypoxia reduced mitochondrial respiration and increased cytosolic production of NADH, which were restored by misoprostol treatment. In addition, both sNip and misoprostol promoted cardiomyocyte maturation by increasing nuclear calcium accumulation, and drove the nuclear localization of NFATc3 (p<0.01). Gene expression studies identified that misoprostol and sNip reduced the expression of the proliferative MEF2C‐myocardin‐BMP10 pathway, while favoring expression of the cardiac maturation factors BMP2 and MEF2A (p<0.01). Furthermore, an siRNA targeting sNip restored hypoxia‐induced proliferation in misoprostol‐treated cells. Finally, we observed a significant increase in left ventricular nuclei number and PHH3 staining in hypoxia‐exposed rat pups, which were also attenuated with misoprostol treatment (p<0.05). These findings suggest a novel mechanism by which misoprostol promotes Bnip3 alternative splicing and myocyte maturation, thereby blocking hypoxia‐induced neonatal cardiomyocyte proliferation. Support or Funding Information This work is supported by the Natural Science and Engineering Research Council of Canada, the Heart and Stroke Foundation of Canada, and the Children’s Hospital Research Institute of Manitoba.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».