Peripherally Restricted Dual Cannabinoid Receptor Agonist Modifies Mitochondrial Signaling and Inhibits Atrial Electrical Remodeling in a Tachypaced <i>Ex Vivo</i> Rat Model
Notice bibliographique
Résumé
Atrial fibrillation (AF) leads to rate‐dependent changes, which progressively increase the risk for recurrence and persistence of the arrhythmia (collectively defined as atrial remodelling). Atrial effective refractory period (AERP) shortening and conduction velocity prolongation are hallmarks of atrial remodelling markedly promoting AF substrate. The molecular mechanisms underlying atrial remodelling are not fully elucidated and therapeutic strategies to reduce AF burden by preventing atrial remodelling are not yet available. Cannabinoid (CB) receptor ligands exert cardioprotective effects. We hypothesized that CB13, a peripherally restricted dual CB receptor agonist with limited brain penetration, would reduce atrial remodelling. Sprague Dawley (SD) rat hearts were excised and hung on a Langendorff set‐up, and supplemented with CB13 (1μM) or without (control) (paced and non‐paced). Coronary pressure of 60–80 mmHg was maintained. Electrophysiological (EP) parameters were measured by placing a mini‐hook platinum‐iridium quadrupole electrode on the right atrium (RA) for pacing and atrial recording (CB13 n=8; control n=8). RA were tachypaced for 90 min at double diastolic threshold and a cycle length of 5 ms higher than failed 1:1 atrial capture. S1S2 stimulation protocol was used to measure AERP, defined as the longest interval with failed 1:1 capture. The effects of CB13 on atrial refractoriness and AF substrate were assessed by analysis of high resolution electrogram recordings and protein expression via western blot. Post‐tachypacing EP recordings showed reduced AERP in control compared to pre‐tachypacing (54.38±3.05 vs. 44.75 ± 3.67 ms; p<0.01). AERP post‐tachypacing in CB13‐treated hearts remained unchanged compared to pre‐tachypacing (55.25±3.46 vs. 55.50±2.67 ms; ns). Thus, CB13‐treatment resulted in preservation of AERP compared to control (103.6 ± 9.2 vs. 82.3 ± 4.4 % of baseline; p<0.05). Protein expression of PGC1α was significantly increased by CB13 compared to controls (paced and non‐paced). Upregulation of mitochondrial biogenesis may be related to increased phosphorylation of AMPKα at residue threonine 172 (compared to total AMPKα, p=0.12, CB13 vs. control paced). Furthermore, gap junction connexin 43 was significantly downregulated in paced controls vs. non‐paced controls, while CB13 remained upregulated (no significance vs. controls). CB13 exposure during tachypacing prevents AERP reduction and gap junction downregulation probably through mechanisms involving mitochondrial biogenesis. Thus, by inhibiting atrial remodeling CB13 and the subsequent activation of CB receptors may be a viable treatment strategy for AF. Support or Funding Information This work was supported by studentships from the Canadian Institutes of Health Research and Mitacs (D.L.)
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».