Cytochrome P450‐Derived Epoxy Lipids of N‐3 PUFAs Protect the Heart From Ischemia‐Reperfusion Injury by Regulating Mitochondrial Sirtuin 3
Notice bibliographique
Résumé
Objective Cytochrome P450 epoxygenases can metabolize dietary n‐3 polyunsaturated fatty acids (n‐3 PUFAs) to epoxy lipids, which have known cardioprotective effects; however, it remains unclear how this cardioprotection occurs. Our recent data demonstrate that cytochrome P450 epoxygenase‐derived metabolites of the n‐3 PUFA docosahexaenoic acid (DHA), 19,20‐epoxydocosapentaenoic acid (19,20‐EDP), exhibit protective effects toward cardiac mitochondria. Maintaining mitochondrial quality is essential to limit myocardial damage following ischemia‐reperfusion (IR) injury. The mitochondrial deacetylase sirtuin 3 (SIRT3) plays a pivotal role in the maintenance of mitochondrial function and cardiac energy metabolism. We hypothesize that the cardioprotective mechanism(s) of 19,20‐EDP against IR injury involve(s) stimulating mitochondrial SIRT3. Methods Langendorff and isolated working heart perfusions were performed in male and female C57BL/6 mice to assess changes in cardiac function and energy metabolism in response to IR injury. Hearts were perfused with either vehicle, 19,20‐EDP (1 μM) and/or the SIRT3 inhibitor nicotinamide (30 μM) for a 20 min baseline perfusion, following which hearts were subjected to 30 min of global no flow ischemia and 40 min of reperfusion. Glucose and palmitate oxidation rates were measured to detect alterations in cardiac energy metabolism. Mitochondrial fractions were assessed for changes in SIRT3 activity and total lysine acetylation levels. Mitochondrial SIRT3 downstream targets were assessed in human ventricular tissues obtained from individuals with ischemic heart disease (IHD) included in the Human Explanted Heart Program and compared to non‐failing control hearts (NFC) collected from unused transplant donors through the Human Organ Procurement and Exchange Program at the University of Alberta. In addition, mitochondrial respiration was assessed in cardiac fibers isolated from the human tissues. Results Hearts perfused with 19,20‐EDP demonstrated improved post‐ischemic functional recovery, glucose oxidation and cardiac efficiency compared to control groups. The cardioprotective effects were associated with enhanced mitochondrial SIRT3 activity and reduced global protein acetylation. We observed increased acetylation of the mitochondrial antioxidant superoxide dismutase 2 in tissues obtained from IHD human myocardium suggesting decreased antioxidant capacity. Treatment with 19,20‐EDP also markedly improved mitochondrial respiration in permeabilized human fibers obtained from IHD hearts. Importantly, the cardioprotective effects of 19,20‐EDP was abolished by the SIRT3 inhibitor nicotinamide. Conclusion We demonstrate that 19,20‐EDP‐mediated cardioprotective mechanisms against IR injury involve preservation of mitochondrial SIRT3 activity, which results in improved cardiac efficiency.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».