Clonal Evolution and Heterogeneity of Osimertinib Acquired Resistance Mechanisms in EGFR Mutant Lung Cancer
Notice bibliographique
Résumé
Clonal evolution of osimertinib-resistance mechanisms in EGFR mutant lung adenocarcinoma is poorly understood. Using multi-region whole-exome and RNA sequencing of prospectively collected pre- and post-osimertinib-resistant tumors, including at rapid autopsies, we identify a likely mechanism driving osimertinib resistance in all patients analyzed. The majority of patients acquire two or more resistance mechanisms either concurrently or in temporal sequence. Focal copy-number amplifications occur subclonally and are spatially and temporally separated from common resistance mutations such as EGFR C797S. MET amplification occurs in 66% (n = 6/9) of first-line osimertinib-treated patients, albeit spatially heterogeneous, often co-occurs with additional acquired focal copy-number amplifications and is associated with early progression. Noteworthy osimertinib-resistance mechanisms discovered include neuroendocrine differentiation without histologic transformation, PD-L1 , KRAS amplification, and ESR1-AKAP12 , MKRN1-BRAF fusions. The subclonal co-occurrence of acquired genomic alterations upon osimertinib resistance will likely require targeting multiple resistance mechanisms by combination therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».