Preclinical safety and efficacy of 24R,25-dihydroxyvitamin D3 or lactosylceramide treatment to enhance fracture repair
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Notice bibliographique
Résumé
Cyp24a1-null mice deficient in 24,25(OH)2D3 display impaired callus formation during the endochondral phase of bone fracture repair. The 24,25(OH)2D3 metabolite acted by binding to the TLC domain containing 3B isoform 2 (TLCD3B2, previously named FAM57B2) effector protein, which then synthesizes lactosylceramide (LacCer). Treatment with 24,25(OH)2D3 or LacCer restored callus size and mechanical properties in Cyp24a1-null mice. To assess the safety of these molecules and test their efficacy for bone healing in wild-type, non-genetically modified mice, we treated 12-week-old, osteotomized C57BL/6 female mice with each compound for up to 21 days post-osteotomy. Control cohorts were injected with vehicle. Neither compound was found to exhibit any nephro- nor hepato-toxicity. Calcemia remained stable throughout the experiment and was unaffected by either treatment. Supplementation with 24,25(OH)2D3 increased circulating levels of this metabolite about 8-fold, decreased 1,25(OH)2D3 levels, and significantly increased circulating 1,24,25(OH)3D3 levels, suggesting 1?-hydroxylation of 24,25(OH)2D3. TLCD3B2 was found to be expressed in fracture callus at the surface of unmineralized or pre-mineralized cartilage on day 10 and day 12 post-osteotomy and to progressively recede to become undetectable by day 18. Treatment with 24,25(OH)2D3 or LacCer reduced the number of TLCD3B2-positive cells. Both treatments also significantly increased stiffness and elastic modulus of the healing bone callus. Exogenous administration of 24,25(OH)2D3 or LacCer improved the biomechanical properties of repaired bones in wild-type animals without affecting circulating calcium levels or other blood parameters, demonstrating preclinical safety and efficacy. Our data suggest the use of 24R,25-dihydroxyvitamin D3 or lactosylceramide for ameliorating fracture healing in clinical practice.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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