Arginine Depletion Therapy with ADI-PEG20 Limits Tumor Growth in Argininosuccinate Synthase–Deficient Ovarian Cancer, Including Small-Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcemic Type
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Many rare ovarian cancer subtypes, such as small-cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type (SCCOHT), have poor prognosis due to their aggressive nature and resistance to standard platinum- and taxane-based chemotherapy. The development of effective therapeutics has been hindered by the rarity of such tumors. We sought to identify targetable vulnerabilities in rare ovarian cancer subtypes. Experimental Design: We compared the global proteomic landscape of six cases each of endometrioid ovarian cancer (ENOC), clear cell ovarian cancer (CCOC), and SCCOHT to the most common subtype, high-grade serous ovarian cancer (HGSC), to identify potential therapeutic targets. IHC of tissue microarrays was used as validation of arginosuccinate synthase (ASS1) deficiency. The efficacy of arginine-depriving therapeutic ADI-PEG20 was assessed in vitro using cell lines and patient-derived xenograft mouse models representing SCCOHT. Results: Global proteomic analysis identified low ASS1 expression in ENOC, CCOC, and SCCOHT compared with HGSC. Low ASS1 levels were validated through IHC in large patient cohorts. The lowest levels of ASS1 were observed in SCCOHT, where ASS1 was absent in 12 of 31 cases, and expressed in less than 5% of the tumor cells in 9 of 31 cases. ASS1-deficient ovarian cancer cells were sensitive to ADI-PEG20 treatment regardless of subtype in vitro. Furthermore, in two cell line mouse xenograft models and one patient-derived mouse xenograft model of SCCOHT, once-a-week treatment with ADI-PEG20 (30 mg/kg and 15 mg/kg) inhibited tumor growth in vivo. Conclusions: Preclinical in vitro and in vivo studies identified ADI-PEG20 as a potential therapy for patients with rare ovarian cancers, including SCCOHT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».