COX-1 – lipid interactions: arachidonic acid, cholesterol, and phospholipid binding to the membrane binding domain of COX-1
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Cyclooxygenases carry out the committed step in prostaglandin synthesis and are the target of NSAIDs, the most widely used class of drugs in alleviating pain, fever, and inflammation. While extensively studied, one aspect of their biology that has been neglected is their interaction with membrane lipids. Such lipid-protein interactions have been shown to be a driving force behind membrane protein function and activity. Cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) are bound on the luminal side of the endoplasmic reticulum membrane. The entrance to their active site is formed by a long hydrophobic channel which is used by the cyclooxygenase natural substrate, arachidonic acid, to access the enzyme. Using atomistic and coarse-grained simulations, we show that several membrane lipids are capable of accessing the same hydrophobic channel. We observe the preferential binding of arachidonic acid, cholesterol and glycerophospholipids with residues lining the cavity of the channel. We find that the membrane binding domain (MBD) of COX-1 is usually in a lipid-bound state and not empty. This orthosteric binding by other lipids suggests a potential regulatory role of membrane lipids with the possibility of affecting the COX-1 turnover rate. We also observed the unbiased binding of arachidonic acid to the MBD of COX-1 allowing us to clearly delineate its binding pathway. We identified a series of arginine residues as being responsible for guiding arachidonic acid towards the binding site. Finally, we were also able to identify the mechanism by which COX-1 induces a positive curvature on the membrane environment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».