A phase Ib study of oral Chk1 inhibitor LY2880070 in combination with gemcitabine in patients with advanced or metastatic cancer.
Notice bibliographique
Résumé
3581 Background: LY2880070 (LY) is an oral, selective competitive inhibitor of checkpoint kinase 1 (Chk1). Chk1 inhibitors are known to increase the anti-tumor efficacy of agents such as gemcitabine (GEM), which induce replication stress. Synergy between these two agents has been applied to the clinical setting. Methods: This two-part, open-label multi-center study explores the safety, pharmacokinetics (PK), and anti-tumor activity of LY in patients with advanced or metastatic cancers. The primary objective of this study was to determine the maximum tolerated dose (MTD) for multiple escalating oral doses of LY in combination with GEM. Secondary objectives were to: 1) Characterize the dose-limiting toxicities (DLTs) and overall safety profile for LY; 2) Evaluate the PK of LY; and 3) Evaluate the anti-tumor activity of LY. Patients received LY in a variety of different dose regimens, in combination with GEM (50 to 800 mg/m2) on days 1, 8, and 15 (optional) of a 21-day cycle. Results: The combination of LY with GEM required lower doses of both LY (vs 200 mg BID monotherapy RP2D dose) and GEM (vs approved doses). The dose levels explored ranged from LY:GEM of 10 mg QD:800 mg/m2 to 50 mg BID:100 mg/m2. BID dosing of LY was implemented in order to maximize the total daily dose and avoid the adverse events that appeared to correlate with Cmax. Treatment-emergent adverse events in > 40% of patients included vomiting, nausea, and fatigue. DLTs included reduced platelet count (Gr2), fatigue (Gr3), diarrhea (Gr3), and thrombocytopenia (x2, Gr2). The t1/2 of LY was ~ 5 h, and was not significantly affected by combination with GEM. Two patients had a best overall response of SD for a duration of ≥ 6 cycles, and a confirmed PR was observed in an ovarian cancer patient who had failed multiple regimens. Conclusions: LY was tolerated in combination with lower dose GEM. The toxicity profile can be modulated by changing the dosing frequency from QD to BID while administering the same daily dose. LY may be good candidate for combination therapy with DNA damaging agents. Clinical trial information: NCT02632448 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».