Defining the Neural Kinome: Strategies and Opportunities for Small Molecule Drug Discovery to Target Neurodegenerative Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Kinases are highly tractable drug targets that have reached unparalleled success in fields such as cancer but whose potential has not yet been realized in neuroscience. There are currently 55 approved small molecule kinase-targeting drugs, 48 of which have an anticancer indication. The intrinsic complexity linked to central nervous system (CNS) drug development and a lack of validated targets has hindered progress in developing kinase inhibitors for CNS disorders when compared to other therapeutic areas such as oncology. Identification and/or characterization of new kinases as potential drug targets for neurodegenerative diseases will create opportunities for the development of CNS drugs in the future. The track record of kinase inhibitors in other disease indications supports the idea that with the best targets identified small molecule kinase modulators will become impactful therapeutics for neurodegenerative diseases. This Review highlights the imminent need for new therapeutics to treat the most prevalent neurodegenerative diseases as well as the promise of kinase inhibitors to address this need. With a focus on kinases that remain largely unexplored after decades of dedicated research in the kinase field, we offer specific examples of understudied kinases that are supported by patient-derived data as linked to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and/or amyotrophic lateral sclerosis. Finally, we show literature-reported high-quality inhibitors for several understudied kinases and suggest other kinases that merit additional medicinal chemistry efforts to elucidate their therapeutic potential.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».