Dabrafenib + trametinib combination therapy in pediatric patients with BRAF V600-mutant low-grade glioma: Safety and efficacy results.
Notice bibliographique
Résumé
10506 Background: Low-grade gliomas (LGGs) are the most common brain tumors among children. Pediatric LGGs are often not surgically resectable and tend to demonstrate relapsed/remitting courses with current standard chemotherapy regimens. Moreover, radiation is often avoided due to its associated neurocognitive and endocrinologic sequelae. However, in pediatric patients (pts) with BRAF V600-mutant LGG, dabrafenib monotherapy has demonstrated meaningful clinical activity and acceptable tolerability (Hargrave et al, Clin Cancer Res. 2019; NCT01677741). Here we report the efficacy and safety of dabrafenib + trametinib (D+T) combination therapy in pediatric pts with previously treated BRAF V600-mutant LGG. Methods: This is a 4-part, open-label, multicenter, phase I/II study (NCT02124772). The limited dose-escalation (ESC) portion evaluated the D+T combination in pediatric pts ( < 18 y) with recurrent/refractory BRAF V600-mutated solid tumors that were naive to MAPK pathway–targeted therapy. This was followed by a tumor cohort expansion (EXP), and the D+T combination was evaluated in BRAF V600-mutant LGG pts at recommended dose levels. Efficacy was determined by both investigator and independent review using the RANO criteria (for gliomas). Adverse events (AEs) were assessed per NCI-CTCAE v4.03. Results: Overall, 36 pediatric pts with LGG received D+T combination therapy (ESC, n = 16; EXP, n = 20); pooled efficacy data were available for both ESC and EXP, while LGG-specific safety data were available for EXP. At interim analysis (Aug 2019), 17 of the 20 pts in EXP remained on protocol therapy. Three pts withdrew/discontinued treatment because of AEs. Skin toxicity (95%) and pyrexia (75%) were the frequent AEs reported. No on-treatment deaths were reported. Across both ESC and EXP, the objective response rate (ORR) was 25% (95% CI, 12%–42%) per independent review (1 complete response [CR], 8 partial response [PR], 24 stable disease [SD], 2 progressive disease [PD], 1 unknown [UNK]) and 50% (95% CI, 33%–67%) per investigator review (2 CR, 16 PR, 17 SD, 1 UNK). However, ORR + SD was similar, with 92% and 97% of pts having SD or better per independent and investigator review, respectively. Conclusions: In pediatric pts with pretreated BRAF V600-mutant LGG, D+T combination therapy demonstrated clinical activity, with 92% of pts having SD or better by independent review using the RANO criteria. Pyrexia and skin toxicity were the common AEs; majority of these were low-grade and manageable. Clinical trial information: NCT02124772.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».