Pharmacodynamic, safety, and efficacy results of a phase I/II trial of intratumoral INT230-6 alone (IT-01) or in combination with pembrolizumab (PEM) (Keynote A10) in patients with advanced solid tumors.
Notice bibliographique
Résumé
3016 Background: INT230-6 is comprised of cisplatin (CIS), vinblastine (VIN) and an amphiphilic penetration enhancer which facilitates dispersion throughout tumors and diffusion into cancer cells when given IT. Preclinical experiments show strong synergy with a PD1 antibody. Methods: Solid tumors pts that progressed on standard treatment were enrolled. INT230-6 dose was set by tumor volume, injected Q2weeks x 5. Escalation occurred by increasing number of tumors injected, loading per tumor, and total dose. In another arm, PEM (200mg IV Q3weeks) was combined with INT230-6. Patients were monitored for safety weekly while on INT230-6. Blood and tumors were assessed for PK and PD. Results: 46 pts (17 unique cancer types) were enrolled in the monotherapy arm and 4 pts in the PEM combo arm with a median of 3 prior treatments. Doses from 0.3 ml up to-160 ml of INT230-6 (80 mg CIS and 16mg of VIN) were injected. PK results indicate 95% of the drugs are retained in the tumor when compared to historical IV dosing. No dose limiting toxicity was reported. Two pts experienced drug-related SAE’s of tumor pain. The most frequent treatment-related AEs were: pain at injected site (48%), fatigue (40%) and nausea (33%). Most AE’s were grade 1 and 2, 17% were grade 3, and none ≥ grade 4. Several injected and non-injected tumors had > 30% decreases in diameter. Assessments revealed substantial reductions in tumor volume ( > 50%). Stable pts had a median increase of 50% in circulating CD4 and CD8 T-cells, while PD subjects showed decreases in circulating T-cells (p < 0.05). Dose-response suggests that monotherapy subjects receiving > 50% of tumors injected at dose/tumor volume ratio of > 1:4 (target dosing), predicts for prolonged SD with 88%(7/8) having SD ≥ 4mo, correlating with reduced tumor viability on IHC, and increase in tumor-infiltrating lymphocytes (TIL’s). Conclusions: Proof of concept was demonstrated that INT230-6 delivers high drug doses into the tumor without systemic exposure and typical cytotoxic AEs. Systemic and local immune activation was observed. INT230-6 was safe and well tolerated in > 175 deep tumor injections with tumor burden reduction in injected and non-injected tumors (an abscopal effect). Patients who received target dosing often had prolonged disease control post treatment. Updated safety, response and biomarker data from the monotherapy and PEM combo arm will be presented. Clinical trial information: 03058289 .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».