LDL Receptor Pathway Regulation by miR-224 and miR-520d
Notice bibliographique
Résumé
MicroRNAs (miRNA) have emerged as important post-transcriptional regulators of metabolic pathways that contribute to cellular and systemic lipoprotein homeostasis. Here we identify two conserved miRNAs, miR-224 and miR-520d, which target gene networks regulating hepatic expression of the low-density lipoprotein receptor (LDLR) and LDL clearance. In silico prediction of miR-224 and miR-520d target gene networks showed that they each repress multiple genes impacting the expression of the LDLR, including the chaperone molecules PCSK9 and IDOL that limit LDLR expression at the cell surface, and the rate-limiting enzyme for cholesterol synthesis HMGCR, which is the target of LDL-lowering statin drugs. Using gain- and loss-of-function studies, we tested the role of miR-224 and miR-520d in the regulation of those predicted targets and their impact on LDLR expression. We show that overexpression of miR-224 or miR-520d dose-dependently reduced the activity of PCSK9, IDOL and HMGCR 3’-UTR-luciferase reporter constructs, and this repression was abrogated by mutation of the putative miR-224 or miR-520d response elements in the PCSK9, IDOL and HMGCR 3’-UTRs. Compared to a control miRNA, overexpression of miR-224 or miR-520d in hepatocytes inhibited PCSK9, IDOL, and HMGCR mRNA and protein levels, and decreased PCSK9 secretion. Furthermore, miR-224 and miR-520d repression of PCSK9, IDOL, and HMGCR was associated with an increase in LDLR protein levels and cell surface expression, as well as enhanced LDL binding. Notably, the effects of miR-224 and miR-520d were additive to the effects of statins in upregulating LDLR expression. Finally, we show that overexpression of miR-224 in the livers of Ldlr+/- mice using lipid nanoparticle mediated delivery resulted in a 15% decrease in plasma levels of LDL cholesterol, compared to a control miRNA. Together, these findings identify roles for miR-224 and miR-520d in the post-transcriptional control of LDLR expression and function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».