EHMT1 pathogenic variants and 9q34.3 microdeletions share altered DNA methylation patterns in patients with Kleefstra syndrome
Notice bibliographique
Résumé
Aim: Kleefstra syndrome (KS) is a rare neurodevelopmental disorder caused by haploinsufficiency of the euchromatic histone lysine methyltransferase 1 gene, EHMT1 , due to either a submicroscopic 9q34.3 deletion or a pathogenic EHMT1 variant.KS is characterized by intellectual disability, autistic-like features, heart defects, hypotonia and distinctive facial features.Here, we aimed to (1) identify a unique DNA methylation signature in patients with KS, and (2) demonstrate the efficacy of DNA methylation in predicting the pathogenicity of copy number and sequence variants.Methods: We assayed genome-wide DNA methylation at > 850,000 CpG sites in the blood of KS patients (n = 10) carrying pathogenic variants in EHMT1 or 9q34.3 deletions, as compared to neurotypical controls (n = 42).Differentially methylated sites were validated using additional KS patients (n = 10) and controls (n = 29) to assess specificity and sensitivity of these patterns.Results: The DNA methylation signature of KS demonstrated high sensitivity and specificity; controls and KS patients with a confirmed molecular diagnosis were classified correctly.In additional individuals with EHMT1 alterations, including frameshift or missense variants and partial gene duplications, DNA methylation classifications were consistent with clinical presentation.Furthermore, genes containing differentially methylated CpG sites were enriched for functions related to KS features, including heart formation and synaptic activity. Conclusion:The KS DNA methylation signature did not differ in patients with deletions and variants, supporting haploinsufficiency of EHMT1 as the likely causative mechanism.Beyond this finding, it provides new insights into epigenetic dysregulation associated with KS and can be used to classify individuals with uncertain genomic findings or ambiguous clinical presentations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».