Hematopoietic stem cells acquire survival advantage by loss of RUNX1 methylation identified in familial leukemia
Notice bibliographique
Résumé
RUNX1 is among the most frequently mutated genes in human leukemia, and the loss or dominant-negative suppression of RUNX1 function is found in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia (AML). How posttranslational modifications (PTMs) of RUNX1 affect its in vivo function, however, and whether PTM dysregulation of RUNX1 can cause leukemia are largely unknown. We performed targeted deep sequencing on a family with 3 occurrences of AML and identified a novel RUNX1 mutation, R237K. The mutated R237 residue is a methylation site by protein arginine methyltransferase 1, and loss of methylation reportedly impairs the transcriptional activity of RUNX1 in vitro. To explore the biologic significance of RUNX1 methylation in vivo, we used RUNX1 R233K/R237K double-mutant mice, in which 2 arginine-to-lysine mutations precluded RUNX1 methylation. Genetic ablation of RUNX1 methylation led to loss of quiescence and expansion of hematopoietic stem cells (HSCs), and it changed the genomic and epigenomic signatures of phenotypic HSCs to a poised progenitor state. Furthermore, loss of RUNX1 R233/R237 methylation suppressed endoplasmic reticulum stress-induced unfolded protein response genes, including Atf4, Ddit3, and Gadd34; the radiation-induced p53 downstream genes Bbc3, Pmaip1, and Cdkn1a; and subsequent apoptosis in HSCs. Mechanistically, activating transcription factor 4 was identified as a direct transcriptional target of RUNX1. Collectively, defects in RUNX1 methylation in HSCs confer resistance to apoptosis and survival advantage under stress conditions, a hallmark of a preleukemic clone that may predispose affected individuals to leukemia. Our study will lead to a better understanding of how dysregulation of PTMs can contribute to leukemogenesis.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».