Multi-Omic Approach to Identify Phenotypic Modifiers Underlying Cerebral Demyelination in X-Linked Adrenoleukodystrophy
Notice bibliographique
Résumé
gene, and is characterized by the accumulation of very long-chain fatty acids in plasma and tissues. Disease-causing mutations are 'loss of function' mutations, with no prognostic value with respect to the clinical outcome of an individual. All male patients with ALD develop spinal cord disease and a peripheral neuropathy in adulthood, although age of onset is highly variable. However, the lifetime prevalence to develop progressive white matter lesions, termed cerebral ALD (CALD), is only about 60%. Early identification of transition to CALD is critical since it can be halted by allogeneic hematopoietic stem cell therapy only in an early stage. The primary goal of this study is to identify molecular markers which may be prognostic of cerebral demyelination from a simple blood sample, with the hope that blood-based assays can replace the current protocols for diagnosis. We collected six well-characterized brother pairs affected by ALD and discordant for the presence of CALD and performed multi-omic profiling of blood samples including genome, epigenome, transcriptome, metabolome/lipidome, and proteome profiling. In our analysis we identify discordant genomic alleles present across all families as well as differentially abundant molecular features across the omics technologies. The analysis was focused on univariate modeling to discriminate the two phenotypic groups, but was unable to identify statistically significant candidate molecular markers. Our study highlights the issues caused by a large amount of inter-individual variation, and supports the emerging hypothesis that cerebral demyelination is a complex mix of environmental factors and/or heterogeneous genomic alleles. We confirm previous observations about the role of immune response, specifically auto-immunity and the potential role of PFN1 protein overabundance in CALD in a subset of the families. We envision our methodology as well as dataset has utility to the field for reproducing previous or enabling future modifier investigations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».