Identification of a Broad-Spectrum Viral Inhibitor Targeting a Novel Allosteric Site in the RNA-Dependent RNA Polymerases of Dengue Virus and Norovirus
Notice bibliographique
Résumé
All RNA viruses encode the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) which replicates and transcribes viral RNA. This essential viral enzyme does not exist in mammalian cells, thus presents a main target for the development of antiviral drugs with potential pan-antiviral activity. In this study, we take advantage of the structurally equivalent site in the dengue virus (DENV) RdRp, the N-pocket, and in the human norovirus (hNV) RdRp, the B-site, and performed a parallel structure-based virtual screening to discover compounds that can inhibit the RdRps of both hNV and DENV. We successfully identified a small molecule called Entrectinib (RAI-13) as a potent inhibitor of both hNV and DENV infection. Specifically, RAI-13 binds directly to hNV and DENV RdRps, effectively inhibits the polymerase activity in the in vitro biochemical assays, and exhibits does-responsive inhibition of murine norovirus (MNV) and DENV2 infection with IC50 values of 2.01 μM and 2.43 μM, respectively. Most promisingly, RAI-13 inhibits hepatitis C virus (HCV) infection by 95% at the 2 μM concentration. We have therefore discovered a small molecule compound that targets an allosteric site that is shared by different viral RdRps and strongly inhibits multiple pathogenic RNA viruses, thus holding the potential of being developed into a broad-spectrum antiviral drug
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».