Abstract NT-117: INHIBITION OF PARG, SENSITIZES OVARIAN CANCER CELLS TO PARP INHIBITORS AND DNA DAMAGING AGENTS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND: Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) is responsible poly(ADP-ribose) (PAR) catabolism, which is synthesized by poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs) at the site of DNA single-strand breaks (SSB). Faulty PAR formation or disintegration inhibits SSB repair. PARP inhibitors (PARPi) exploit the synthetic lethality between SSB repair and homologous recombination (HR) double strand break (DSB) repair. The most effective PARPi traps PARP at the SSB site, causing a double strand break during DNA synthesis that the cell cannot repair. The trapping of PARP can also be achieved through PARG inhibition. Due to the high rate of HR defects in epithelial ovarian cancer, the aim of this study is to evaluate the effect of a PARG inhibitor (PARGi) on epithelial ovarian cancer cell lines, alone and in combination with PARPi or cisplatin. METHODS: PARG protein levels were assessed in 74, unselected, snap-frozen, tumors kept in our bio-bank by western blotting and immuno-histochemistry (IHC), as well as in the TCGA database. PARG was knocked down in two cell lines resistant to PARP inhibition, OVCAR3 and SKOV3. The knockdowns were subjected to cell migration and cell proliferation assays, as well as single cell analysis. BRCA1 mutated and BRCA1 wild-type cell lines were exposed to clinically relevant doses of PARGi, PARPi, or cisplatin, separately or in various combination. Therapeutic efficacy was assessed using colony formation assay. Western Blotting was used to detect the levels of PARG and PARP proteins in the cell lines. RESULTS: PARG mRNA was expressed in 30% of tumors in TCGA. PARG protein was also detected in 30% of the biobank tumors analyzed. PARG knockdowns exhibited reduced rates of cellular proliferation and significant G2/M cell cycle arrest. In PARG over expressed ovarian cancer cell lines, PARG inhibitor similarly reduced cell migration (OVCAR3 and SKOV3: 75% reduction, SNU-251: 48% reduction). CONCLUSION: PARG inhibition appears to be a viable, complementary strategy to PARP inhibition in HR-deficient cancers. The effect of BRCA1 on the efficacy of PARG inhibition, as well as various treatment combinations, are currently under investigation. Citation Format: Emad Matanes, Tahira Baloch , David Octeau, Roy Kessous, Liron Kogan, Ido Laskov, Walter Gotlieb, Amber Yasmeen. INHIBITION OF PARG, SENSITIZES OVARIAN CANCER CELLS TO PARP INHIBITORS AND DNA DAMAGING AGENTS [abstract]. In: Proceedings of the 12th Biennial Ovarian Cancer Research Symposium; Sep 13-15, 2018; Seattle, WA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2019;25(22 Suppl):Abstract nr NT-117.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».