Abstract PR11: EP300 controls the oncogenic enhancer landscape of high-risk neuroblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract High-risk neuroblastoma (NB) is an aggressive tumor of the peripheral sympathetic nervous system. Patients with NB have poor overall survival despite increases in intensity of anti-NB therapy, and survivors are typically left with long-term treatment-related morbidities. Thus, there is a need to develop novel targeted therapies that kill tumor cells without toxicity to normal tissues. We recently demonstrated that NB relies on a set of genes for survival, termed “dependencies.” One NB dependency that regulates numerous other dependencies is the histone acetyltransferase (HAT) enzyme, EP300. EP300 catalyzes the acetylation of histone H3, lysine-27 (H3K27ac) that defines active enhancer and promoter elements. This mark can also be catalyzed by the paralogous protein CBP; however, CBP is not required for NB survival despite generally being expressed in NB. Thus, selective inhibition of EP300 may result in anti-NB effects with minimal toxicity to normal tissues where CBP compensates. Here, we demonstrate that EP300, but not CBP, controls NB cell survival through regulation of the oncogenic enhancer landscape of NB. Conventional small-molecule inhibition of EP300/CBP or CRISPR-cas9-mediated knockout of EP300, but not CBP, results in neuroblastic differentiation associated with loss of the NB lineage-defining and oncogenic core transcriptional regulatory circuitry. All agents targeting EP300 equivalently target CREBBP due to their extensive protein homology. Thus, to pharmacologically eliminate EP300 and spare CBP, we designed a novel proteolysis-targeting chimera (PROTAC) agent (“JQAD1”). JQAD1 is a cereblon-dependent, selective degrader of EP300 with minimal off-target effects on CBP in NB cell lines, low passage primary cells, and in xenografts in vivo. JQAD1 is exceedingly stable and well tolerated in vivo. JQAD1 treatment results in loss of the transcriptional circuitry driving NB, transcriptional collapse. and irreversible commitment of NB cells to apoptosis in vitro and in vivo. This study defines the mechanism by which EP300 centrally regulates NB cell fate through epigenetic regulation of the transcriptional state and provides the first EP300-selective pharmacologic agent for evaluation in a myriad of other EP300-dependent malignancies. This abstract is also being presented as Poster B11. Citation Format: Adam D. Durbin, Virangika Wimalasena, Mark W. Zimmerman, Li Deyao, Elizabeth S. Frank, Paul Park, Ken Morita, Neekesh V. Dharia, Ken N. Ross, Ernst Schonbrunn, Richard A. Young, Brian J. Abraham, Kimberly Stegmaier, A. Thomas Look, Jun Qi. EP300 controls the oncogenic enhancer landscape of high-risk neuroblastoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr PR11.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».