Protein–Protein Interactions Mediated by Intrinsically Disordered Protein Regions Are Enriched in Missense Mutations
Notice bibliographique
Résumé
Because proteins are fundamental to most biological processes, many genetic diseases can be traced back to single nucleotide variants (SNVs) that cause changes in protein sequences. However, not all SNVs that result in amino acid substitutions cause disease as each residue is under different structural and functional constraints. Influential studies have shown that protein-protein interaction interfaces are enriched in disease-associated SNVs and depleted in SNVs that are common in the general population. These studies focus primarily on folded (globular) protein domains and overlook the prevalent class of protein interactions mediated by intrinsically disordered regions (IDRs). Therefore, we investigated the enrichment patterns of missense mutation-causing SNVs that are associated with disease and cancer, as well as those present in the healthy population, in structures of IDR-mediated interactions with comparisons to classical globular interactions. When comparing the different categories of interaction interfaces, division of the interface regions into solvent-exposed rim residues and buried core residues reveal distinctive enrichment patterns for the various types of missense mutations. Most notably, we demonstrate a strong enrichment at the interface core of interacting IDRs in disease mutations and its depletion in neutral ones, which supports the view that the disruption of IDR interactions is a mechanism underlying many diseases. Intriguingly, we also found an asymmetry across the IDR interaction interface in the enrichment of certain missense mutation types, which may hint at an increased variant tolerance and urges further investigations of IDR interactions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».