Abstract PR05: T-cell receptor (TCR)-based immunotherapy in pediatric malignancy: Addressing the challenge of early metastasis and low immunogenicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pediatric malignancies, in particular Ewing sarcoma (EwS), are characterized by low mutational load, low immunogenicity, and early metastasis. They recapitulate the embryonic immune tolerance setting and remain a challenge for established immunotherapies. These immunotherapies are not sufficient to target metastasis. Ideally, targeted therapies address gene products required for metastasis. We completed in vivo functional analyses for metastasis of 9/37 genes that we had shown to be overexpressed in EwS (Staege at al., Cancer Res 2004) and generated HLA class I restricted cytotoxic T cells against these gene products. All targets were involved in fetal development and 8/9 demonstrated functional relevance for metastasis. Allorepertoire-derived TCRs against 8/9 targets were cloned and sequenced; one target (DKK2) was nonimmunogenic. 7/8 TCRs were crossreactive, caused fratricide, or clonal TCR expansion failed (EZH2, STEAP1, PAPP-A, GPR64, ADRB3, LIPI, HOX-D1). In the tumor microenvironment we found an immunosuppressive (M0 and M2) transcriptomic signature and evidence for an immunosuppressive inflammation-associated activation of endogenous retroviral sequences. Among these most selectively expressed (n=9) and metastasis sustaining (n=8) targets, the BRICHOS chaperon domain containing antiangiogenetic bone protein chondromodulin-I (CHM1) was addressable by a non-crossreactive TCR. CHM1 is a direct downstream target of the oncogenic driver EWS-FLI1. We clinically assessed HLAA* 02:01/CHM1-specific TCR transgenic CD8+ T cells against EwS utilizing a TCR complementary determining region 3 (CDR3) recognition-sequence for the CHM1319 peptide with a Koff half-life of 113.2 ± 38.2 s. The CHM1319 motive was 130 times less homologous as compared to the 9mer ADRB3CHM1295, a crossreactive EwS target identified before. Four refractory HLA-A2+ EwS patients (pts) were treated with CHM1319-specific TCR-CDR3 transgenic T cells. Pt-derived cell lines (PDCL) were established in all cases. Pts received up to 107/kg TCR transgenic CD8+ T cells. All pts were treated with the same TCR-CDR3 recognition-sequence for CHM1. All PDCLs displayed persistent HLA-A2 expression. Transgenic T cells showed specific in vitro lysis of all PDCLs. Therapy was well tolerated and did not cause graft-versus-host disease (GvHD). Pts #1 #3 and #4 showed delayed progression, whereas pt #2, while having bone marrow (BM) involvement and accessible multifocal disease, showed partial metastatic regression associated with T-cell homing to involved lesions. In conclusion, CHM1319-TCR transgenic T cells may home to affected BM and may cause partial remission. CHM1-TCR transgenic T cells address a persistently expressed target required for metastasis, suggesting lack of immunoediting selection pressure. They proliferate in vivo without causing GvHD. This abstract is also being presented as Poster A07. Citation Format: Stefan Burdach, Guenther Richter, David Schirmer, Andreas Kirschner, Sebastian Schober, Valentina Evdokimova, Hendrik Gassmann, Elvira D’Ippolito, Maxim Barenboim, Dirk Busch, Poul Sorensen, Uwe Thiel. T-cell receptor (TCR)-based immunotherapy in pediatric malignancy: Addressing the challenge of early metastasis and low immunogenicity [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr PR05.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».