Potent Inhibition of Mandelate Racemase by Boronic Acids: Boron as a Mimic of a Carbon Acid Center
Notice bibliographique
Résumé
Boronic acids have been successfully employed as inhibitors of hydrolytic enzymes. Typically, an enzymatic nucleophile catalyzing hydrolysis adds to the electrophilic boron atom forming a tetrahedral species that mimics the intermediate(s)/transition state(s) for the hydrolysis reaction. We show that para-substituted phenylboronic acids (PBAs) are potent competitive inhibitors of mandelate racemase (MR), an enzyme that catalyzes a 1,1-proton transfer rather than a hydrolysis reaction. The Ki value for PBA was 1.8 ± 0.1 μM, and p-Cl-PBA exhibited the most potent inhibition (Ki = 81 ± 4 nM), exceeding the binding affinity of the substrate by ∼4 orders of magnitude. Isothermal titration calorimetric studies with the wild-type, K166M, and H297N MR variants indicated that, of the two Brønsted acid–base catalysts Lys 166 and His 297, the former made the greater contribution to inhibitor binding. The X-ray crystal structure of the MR·PBA complex revealed the presence of multiple H-bonds between the boronic acid hydroxyl groups and the side chains of active site residues, as well as formation of a His 297 Nε2–B dative bond. The dramatic upfield change in chemical shift of 27.2 ppm in the solution-phase 11B nuclear magnetic resonance spectrum accompanying binding of PBA by MR was consistent with an sp3-hybridized boron, which was also supported by density-functional theory calculations. These unprecedented findings suggest that, beyond substituting boron at carbon centers participating in hydrolysis reactions, substitution of boron at the acidic carbon center of a substrate furnishes a new approach for generating inhibitors of enzymes catalyzing the deprotonation of carbon acid substrates.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
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