Abstract B17: A <i>C19MC</i>-LIN28A-MYCN oncogenic circuit driven by hijacked super-enhancers is a distinct therapeutic vulnerability in ETMRs—a lethal brain tumor
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Embryonal tumors with multilayered rosettes (ETMRs) are distinctly challenging brain tumors of infants and very young children, with characteristic rapid progression and only 10-20% overall survival. ETMRs have characteristic amplification of Chr19q13.41 miRNA cluster (C19MC) and enrichment of pluripotency factor LIN28A. Since the discovery of C19MC, an embryonic stem cell-enriched, primate specific miRNA cluster, as a disease marker of ETMR, there has been limited progress in biologic and therapeutic understanding of this disease. In prior studies we demonstrated single C19MC oncomiRs promotes oncogenesis and inhibit neural differentiation, yet the specific mechanisms of C19MC remains unclear. Here we show expression of 5-C19MC oncomiRs cooperatively inhibits multiple cell cycle checkpoint tumor suppressors to drive cellular proliferation. We further show that C19MC oncomiRs activate a potent oncogenic circuit by upregulating MYCN and LIN28A via downregulation of RNA binding protein, Tristetraprolin. Using RNA-IP analyses, we uncovered epigenetic regulators as major targets of LIN28A and showed that LIN28A directly regulates expression of embryonic-neural DNMT3A2 and DNMT3B6 isoforms. Deep epigenetic mapping on primary tumors revealed high DNA-DNA interactions and enhancer hijacking focused on MYCN. We also discovered tumors with TTYH1-C19MC gene fusions harbored a novel hybrid super-enhancer. Lastly, super-enhancer analysis revealed MYCN/MAZ as major transcriptional regulators and that treatment with a potent MYCN and bromodomain inhibitor JQ-1 inhibited proliferation of primary cells. Collectively, our data reveal that tumor-specific genomic and epigenomic alterations of C19MC entrap and drive multiple feed-forward loops to fuel a potent C19MC-LIN28A-MYCN oncogenic circuit, that can be powerfully abrogated by bromodomain inhibitors. Our findings underscore C19MC as a critical oncogene in ETMRs and provide critical therapeutic insights and a framework for developing high-fidelity models for this orphan disease. Citation Format: Iqra Mumal, Patrick Sin-Chan, Tannu Suwal, Irtisha Singh, Xiao-Nan Li, Charles Lin, Stephen Mack, Jeremy Rich, Annie Huang. A C19MC-LIN28A-MYCN oncogenic circuit driven by hijacked super-enhancers is a distinct therapeutic vulnerability in ETMRs—a lethal brain tumor [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B17.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».