Abstract B51: Adaptation to oncogene-induced metabolic stress by MondoA (MLXIP) drives common acute lymphoblastic leukemia (cALL) malignancy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract MondoA (also known as MLXIP, MAX-like protein X interacting protein) is a metabolic stress sensor and a proglycolytic transcription factor potentially involved in metabolic addiction features of leukemia and the Warburg effect. MondoA dimerizes with MLX within the MYC interactome and promotes longevity in C. elegans (Johnson et al., 2014). The MYC interactome comprises the MYC/MAX/MNT/MLX/MLXIP transcription factor network: Its key players MYC, MNT and MLXIP differentially mediate proliferation, differentiation, or metabolism by heterodimerization with MAX or MLX. We previously described MondoA to promote malignancy of common precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia (cALL). MondoA knockdown (MKD) in cALL cell lines in xenografted mice reduced the number of leukemic blasts (Sipol, 2014). Here we report that MondoA high expression was observed in ALL subtypes with no MYC overexpression. RNA-sequencing data of 132 primary ALL bone marrow samples confirmed the inverse correlation of MYC and MondoA. Interestingly, in subgroups of ALL with low MYC expression and high MondoA (cALL with BCR-ABL, cALL with TCF3-PBX, cALL with ETV6-RUNX1, and cALL with hyperdiploid karyotype), metabolic gene sets did not appear as upregulated. In contrast, cALL samples with high MYC expression and low MondoA (proB-ALL with MLL rearrangements and B-ALL with IGH-MYC fusion gene) demonstrated upregulation of pathways for oxidative phosphorylation and fatty acid metabolism in addition to targets of E2F, G2M checkpoints, and MYC targets. Using CRISPR/CAS9-mediated knockout (MKO), we demonstrate that MondoA dials down MYC-induced metabolic stress and increases leukemia stress resistance. By limiting mitochondrial pyruvate dehydrogenase (PDH) activity in PDHK1 (pyruvate dehydrogenase kinase 1)-dependent manner, MondoA decreases oxidative phosphorylation. In line with limiting effect of MondoA on oxidative phosphorylation, we observed that MondoA decreases ROS generation in B cells. In conclusion, MondoA is restricting MYC-target gene expression to promote leukemia cell survival by facilitating glycolysis and adaption to oxidative stress. MondoA limits pyruvate availability for the TCA cycle by decreasing PDH activity, thus ensuring consistent glycolytic flux, mediating the Warburg effect, and insuring integrity of leukemia metabolism and ROS balancing in response to oncogene activation. Citation Format: Alexandra Sipol, Erik Hameister, Andreas Petry, Agnes Görlach, Jürgen Ruland, Guenther Richter, Stefan Burdach, Poul Sorensen. Adaptation to oncogene-induced metabolic stress by MondoA (MLXIP) drives common acute lymphoblastic leukemia (cALL) malignancy [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B51.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».