Abstract A08: Development of FGFR4-specific chimeric antibody receptor (CAR) T cell and bispecific T cell engager (BiTE) for rhabdomyosarcoma (RMS) immunotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Despite decades of multimodule therapies, RMS remains incurable once it has metastasized; thus, new therapeutic strategies are warranted. FGFR4 is a developmentally regulated cell surface receptor tyrosine kinase, overexpressed in virtually all, mutationally activated in about 7.5% of RMS, and directly activated by PAX3-FOXO1 fusion protein, which makes it a tractable target for immunotherapy. Material and Methods: Using monoclonal antibody technologies and a yeast display B-cell library, we generated 15 human or mouse binders specific to human FGFR4 and engineered into human scFvFc. All binders were successfully produced in vitro, and we further characterized them using FACS and ELISA for their specificity. Octet was used to measure the binding affinity against human FGFR4. For those lead hits, they were made into different formats of therapeutic including CAR and BiTE. We then performed in vitro killing assays and/or in vivo xenograft model to determine the efficacy of those therapeutics in killing RMS cells. Results: m410 and m412 were two lead hits and scFvFcs of these two binders were successfully produced in vitro and showed FGFR4 specificity with a binding affinity at nanomolar concentration. By ELISA, these binders showed dose-dependent binding to FGFR4 protein but not to other FGFR family members. We then made m410 and m412 into CAR and BiTE format, respectively. T cells transduced with m410 CAR construct were found highly potent in inducing gamma interferon, TNF alpha, and cytotoxicity when the FGFR4-CART are cocultured with RMS cells. Our in vivo testing found them to be effective in eliminating RMS cells in murine xenograft models. When T cells were cocultured with RMS cells in the presence of m412 BiTE in vitro, potent selective antitumor effect was observed, suggesting this can be another promising strategy for RMS immunotherapy. Conclusions: Here our data demonstrated that we had successfully generated binders specific to human FGFR4. The CAR and BiTE developed from these binders were able to kill FGFR4-positive target cells. Our data suggest that these FGFR4 CARs and FGFR4 BiTEs could provide effective immune therapies for rhabdomyosarcoma and other FGFR4-expressing cancers. Citation Format: Adam Cheuk, Nityashree Shivaprasad, Dina Schneider, Marielle Yohe, Meijie Tan, Peter Azorsa, Ronald Sams, Silvia Pomella, Berkley Gryder, Rossella Rota, Ben Stanton, Jun Wei, Young Song, Xinyu Wen, Sivasish Sindiri, Jeetendra Kumar, Robert Hawley, Joon-Yong Chung, Doncho Zhelev, Zhongyu Zhu, Dimiter Dimitrov, Stephen Hewitt, Boro Dropulic, Rimas Orentas, Javed Khan. Development of FGFR4-specific chimeric antibody receptor (CAR) T cell and bispecific T cell engager (BiTE) for rhabdomyosarcoma (RMS) immunotherapy [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr A08.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».