Abstract B24: Dysregulated Transcription Drives Splicing Defect in Ewing Sarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ewing sarcoma (EwS) is a pediatric and young adult cancer that is driven by the EWSR1-FLI1 translocation. Despite decades of work, this cancer is still an enigma, with poorly understood biology and no targeted treatments. Our recent work published in Nature demonstrated a previously overlooked consequence of EWSR1-FLI1, that this fusion causes hyperphosphorylated RNA polymerase II (pRNAPII) due to loss of EWSR1 inhibition of CDK7 and CDK9. We observed high levels of transcription, with high levels of R-loops present in locations that R-loops normally (physiologically) occur. Based upon these findings, we began to reconsider cellular phenotypes of EwS to identify the molecular basis of these phenotypes and ask whether these changes provide a fundamental defect in all EwS. One phenotype that was previously identified in EwS is that these cells display altered splicing profiles. In our prior work we reported that the normal dephosphorylation of pRNAP in response to damage does not occur, and this results in trapping of BRCA1 protein with the active transcription complex. It was recently shown that the splicing machinery is bound to pRNAPII. This observation raises the interesting possibility that in EwS, like BRCA1 protein, the splicing machinery is also sequestered with pRNAPII. Interestingly, in recent years, there have been several reports linking R-loops to splicing, with splicing defects causing R-loop accumulation and R-loops being associated with sites of alternative splicing. We therefore asked if there is an association between the R-loops and alternative splicing phenotype in EwS cells and whether this results in a defect that can be leveraged to specifically target EwS cells and tumors. Citation Format: L. Lawrence, A. Gorthi, H. Miller, A. J. R. Bishop. Dysregulated Transcription Drives Splicing Defect in Ewing Sarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on the Advances in Pediatric Cancer Research; 2019 Sep 17-20; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(14 Suppl):Abstract nr B24.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».