A phase I and pharmacological study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
3510 Background: MK-1775 is an inhibitor of Wee1, a kinase that phosphorylates CDC2 to inactivate the CDC2/cyclin B complex (regulating the G2 checkpoint). Since most human cancers harbor p53-dependent G1 checkpoint abnormalities, they are dependent on the G2 checkpoint. G2 checkpoint abrogation may therefore sensitize p53 deficient tumor cells to anti-cancer agents. Methods: This study is evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and pharmacodynamics (PD) of MK-1775 administered as both monotherapy (MT) and combination therapy (CT) with gemcitabine (G), cisplatin (P), or carboplatin (C). PART 1 consists of a single dose of MK-1775 followed by 14 days observation. If well tolerated, the same pt continues on to one of three treatment arms in PART 2: a single lower dose of MK-1775 in combination with: 1) 1000 mg/m2 G, 2) 75 mg/m2 P or 3) C AUC 5. Maximum Tolerated Doses (MTDs) will be established for MK-1775 as both monotherapy and in combination. PD biomarkers include IHC analysis for pCDC2/CDC2 in plucked hair and skin biopsies, peripheral blood, and tumor biopsies. Wee1 gene expression signature is measured in plucked hair and tumor biopsies by qPCR. Results: To date, 37 pts (median age 61; up to 4 prior therapies) have been treated with MK-1775. 4 pts experienced DLT. One pt on G + 200mg MK-1775 had gr3 leucopenia and neutropenia; one pt on P + 200mg MK-1775 had gr3, fatigue, diarrhea and hypokalemia and another pt gr2 nausea/vomiting > 48hrs requiring hospitalization. One pt on C + 325mg MK-1775 was hospitalized for gr3 bilirubin. Linear PK was demonstrated at 100, 200, 325, 650 and 1300 mg MK-1775. Terminal T½ of MK-1775 was 7.6–12.2 hrs and Tmax was 1.0–6.0 hrs. Preliminary MTDs of MK-1775 in combination with G, C and P were 200, 325 and 200mg, respectively. Significant changes in Wee1 signature gene expression were observed in plucked hair. Of 28 evaluable pts, >50% regression of axillary lymphadenopathy was seen in 1 pt with melanoma on the P arm, and stable disease in 14 other pts (median duration). Conclusions: MK-1775 is a first in class Wee1 inhibitor that is well tolerated and shows promising anti-tumor activity in previously treated pts. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».