Sunitinib inhibits RNase L by destabilizing its active dimer conformation
Notice bibliographique
Résumé
The pseudokinase (PK) RNase L is a functional ribonuclease and plays important roles in human innate immunity. The ribonuclease activity of RNase L can be regulated by the kinase inhibitor sunitinib. The combined use of oncolytic virus and sunitinib has been shown to exert synergistic effects in anticancer therapy. In this study, we aimed to uncover the mechanism of action through which sunitinib inhibits RNase L. We solved the crystal structures of RNase L in complex with sunitinib and its analogs toceranib and SU11652. Our results showed that sunitinib bound to the ATP-binding pocket of RNase L. Unexpectedly, the αA helix linking the ankyrin repeat-domain and the PK domain affected the binding mode of sunitinib and resulted in an unusual flipped orientation relative to other structures in PDB. Molecular dynamics simulations and dynamic light scattering results support that the binding of sunitinib in the PK domain destabilized the dimer conformation of RNase L and allosterically inhibited its ribonuclease activity. Our study suggested that dimer destabilization could be an effective strategy for the discovery of RNase L inhibitors and that targeting the ATP-binding pocket in the PK domain of RNase L was an efficient approach for modulating its ribonuclease activity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».