Abstract B60: Functional genomic landscape of T-cell mediated cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The direct killing of cancer cells by cytotoxic T-lymphocytes (CTL) is critical for achieving effective antitumor immune responses. While several tumor-intrinsic mutations have been identified that promote evasion to CTL killing, there remains a paucity of data cataloging how individual genetic perturbations impact cancer cell fitness under immunotherapeutic selection pressure. Towards this, genetic screens using the CRISPR-Cas9 system have recently been employed, identifying novel intrinsic genetic regulators of cancer immunotherapy fitness. While these initial studies demonstrate the significant potential of unbiased genetic screens for discovery of novel immunotherapy targets, they have been limited in application to a small number of disease models. As such, the degree to which intrinsic genetic perturbations robustly modulate immunotherapy fitness across diverse cancer genotypes remains largely unexplored. To circumvent this knowledge gap, we performed genetic screens across a panel of commonly utilized syngeneic murine cancer cell lines to identify a core set of genes that render cancer cells more sensitive or resistant to CTL killing across diverse genetic backgrounds. An optimized genome-scale gRNA library targeting ~19,000 protein-coding genes in the murine genome (termed mTKO; mouse Toronto Knockout) was created in an analogous manner to our human library. Screens were performed in multiple murine cell lines engineered to express model tumor-associated antigens. Cells were propagated in the presence or absence of preactivated antigen-specific CTLs, and gRNA abundance was quantified by illumina sequencing to identify perturbed genes enriched or depleted in CTL treated versus untreated populations. These screens uncovered known genetic regulators of CTL killing including immune checkpoints (Cd274), antigen presentation machinery (B2m, Tap1/2) and interferon signaling components (Socs1, Jak1/2, Ifngr1/2), benchmarking the utility of this approach. Importantly, we leveraged this dataset to derive a core list of genes whose perturbation significantly modulates cancer-cell fitness to CTL killing across the majority of genotypes screened. Gene set enrichment analysis revealed critical roles for cytokine and TLR signaling, the NF-κB and MAPK pathways as well as the antiviral and antigen presentation machineries. As such, our dataset represents the first step towards a comprehensive understanding of the functional genomic landscape of CTL-mediated cytotoxicity. Citation Format: Keith Lawson, Xiaoyu Zhang, Cris Sousa, Rummy Akthar, Zi Fan, Eiru Kim, Medina Colic, Amy Tong, Katie Chan, Qian Huang, Xiaowei Wang, Kevin Brown, Michael Aregger, Antonio Finelli, Laurie Ailles, Traver Hart, Gillian Kingsbury, Charles Kung, Jason Moffat. Functional genomic landscape of T-cell mediated cytotoxicity [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Tumor Immunology and Immunotherapy; 2018 Nov 27-30; Miami Beach, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2020;8(4 Suppl):Abstract nr B60.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,040 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».