UHRF1 suppresses viral mimicry through both DNA methylation-dependent and -independent mechanisms
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Some chemotherapeutic agents which cause loss of DNA methylation have been recently shown to induce a state of “viral mimicry” involving upregulation of endogenous retroviruses (ERV) and a subsequent innate immune response. This approach may be useful in combination with immune checkpoint cancer therapies, but relatively little is known about normal cellular control of ERV suppression. The UHRF1 protein can interact with the maintenance methylation protein DNMT1 and is known to play an important role in epigenetic control in the cell. To examine potential roles of this protein in differentiated cells, we first established stable knockdowns in normal human lung fibroblasts. While these knockdown cells showed the expected loss of DNA methylation genome-wide, transcriptional changes were instead dominated by a single response, namely activation of innate immune signalling, consistent with viral mimicry. We confirmed using mechanistic approaches that activation of interferons and interferon-stimulated genes involved in double-stranded RNA detection was crucial to the response. ERVs were demethylated and transcriptionally activated in UHRF1 knockdown cells. As in these normal cell lines, ERV activation and interferon response also occurred following the transient loss of UHRF1 in both melanoma and colon cancer cell lines. Restoring UHRF1 in either transient- or stable knockdown systems abrogated ERV reactivation and interferon response, but without substantial restoration of DNA methylation. Rescued cell lines were hypersensitive to depletion of SETDB1, implicating H3K9me3 as crucial to UHRF1-mediated repression in the absence of DNA methylation. Confirming this, cells rescued with UHRF1 containing point mutations affecting H3K9me3 binding could not mediate silencing of ERV transcription or the innate immune response. Finally, by introducing similar point mutations in the mouse homologue, we could show that this pathway is conserved in mice. Our results therefore implicate UHRF1 as a key regulator of ERV suppression and strengthen the basis for cancer cell hypomethylation therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».