Notice bibliographique
Résumé
Pour maintenir leurs intégrités, les cellules doivent continuellement moduler leurs programmes transcriptionnels selon les signaux environnementaux qu'elles perçoivent.Le contrôle de l'expression des gènes est un processus biologique complexe qui repose sur l'accessibilité de la chromatine aux facteurs de transcription et à l'ARN polymérase II (Pol II).Pour assurer un certain niveau d'accessibilité, la position des nucléosomes est finement régulée par des complexes protéiques.Certains utilisent l'hydrolyse de l'ATP pour altérer les liens histones-ADN tandis que d'autres mettent en jeux des modifications post-traductionnelles sur la queue N-terminale des histones.Les régions régulatrices distales, de type enhancer, capable de former des boucles chromatiniennes et de réguler l'activité d'un promoteur cible, à un moment précis, jouent également un rôle primordial dans l'établissement de programmes transcriptionnels spécifiques.Bien souvent, en situation pathologique, l'altération de ces mécanismes moléculaires et/ou épigénétiques va conduire à l'expression aberrante du programme transcriptionnel normal.Ainsi, une meilleure compréhension du processus de transcription et des mécanismes sous-jacents pourrait aboutir au développement de nouvelles avenues thérapeutiques.Dans ce cadre, l'objectif général de cette thèse est d'étudier la régulation de la transcription au locus ENPP2.ENPP2 est un gène impliqué dans le cancer, les pathologies immunes et les maladies cardiovasculaires.Si sa surexpression est clairement établie en situation pathologique, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à préciser.Dans un premier temps, dans les cellules HEK293T, nous avons montré que le promoteur du gène ENPP2 possède des caractéristiques épigénétiques très particulières, correspondantes à un promoteur bivalent.A l'état basal, la présence de marques d'histones activatrices H3K4me3 et répressives H3K27me3 a été détectée dans la région promotrice d'ENPP2, ainsi que le recrutement de l'ARN Polymérase II, bien que le gène soit non transcrit.Sous l'effet d'une stimulation au LPS, ENPP2 est induit via une signalisation NF-кB et la réduction de la marque H3K27me3 par l'histone déméthylase UTX/KDM6A.Simultanément, l'histone déméthylase JMJD3/KDM6B est recrutée au site d'initiation de la transcription (TSS), et dans le corps du gène contrôlant ainsi l'expression d'ENPP2 indépendamment de son activité enzymatique.Une analyse de l'interactome de JMJD3 par spectrométrie de masse a permis d'identifier l'ARN hélicase DDX21, connue pour limiter la formation des R-loops, comme un nouveau partenaire protéique de JMJD3.Nous proposons ici que la résolution des R-loops par DDX21, au locus ENPP2 favorise la synthèse de transcrits naissants.IV Dans un second temps, nous présentons des données suggérant qu'un enhancer distal participe à la régulation transcriptionnelle d'ENPP2 via la formation d'une boucle chromatinienne permettant l'enrichissement du complexe JMJD3-DDX21 au TSS d'ENPP2 et sa progression le long du corps du gène.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».