Abstract 5231: Dianhydrogalactitol (VAL-083) exhibits strong efficacy in GBM tumors with different (epi)genetic background and treatment history
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Standard-of-care for glioblastoma (GBM) includes surgery, radiation and temozolomide (TMZ). Nearly all tumors recur and 5-year survival is less than 3%. Unmethylated promoter status for O6-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) is a validated biomarker for TMZ-resistance. Second-line treatment with bevacizumab has failed to improve survival and GBMs escape treatment by inducing intratumor hypoxia. VAL-083 is a bi-functional DNA-targeting agent that readily crosses the blood-brain barrier and accumulates in brain tumor tissue. VAL-083 induces DNA interstrand crosslinks at N7-guanine, leading to double-strand breaks and cancer cell-death in GBM cells, independent of MGMT. VAL-083 is currently in Phase II clinical trial for the treatment of MGMT promoter unmethylated GBM, both recurrent and treatment-naïve (NCT02717962, NCT03050736), and it remains to be seen if it shows enhanced anti-tumor effect compared to TMZ. Based on its unique monosaccharide backbone structure, VAL-083 may also benefit from bevacizumab-induced GLUT transporter upregulation leading to enhanced uptake and anti-tumor activity. Methods: The cytotoxic effect of VAL-083 and TMZ was verified in 3D GBM organoids derived from 18 patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) GBM models of different (epi)genetic background. Cell responses to drugs were calculated as the area under the curve (AUC). We further evaluated VAL-083 ability to decrease tumor growth in vivo in a MGMT-unmethylated, temozolomide-resistant recurrent GBM PDOX model. Mice were grouped into control, bevacizumab, VAL-083, and VAL-083+bevacizmab. Tumor progression was measured by MRI and histopathological assessment. Results: GBM organoids showed only partial response to TMZ. As expected, MGMT- methylated GBMs were less resistant in comparison to MGMT-unmethylated GBMs. VAL-083 was generally more effective than TMZ and response to VAL-083 was not dependent on MGMT promoter methylation status. Responses to TMZ and VAL-083 were comparable between treatment-naïve PDOXs and PDOXs derived from patients previously treated with TMZ and radiation. VAL-083 led to dramatic reduction of tumor growth in vivo (-83% for VAL-083 group, -90% for VAL-083 + bevacizumab). The analysis of tumor growth in time showed further reduction of tumor progression upon combined treatment. Histological assessment showed increased DNA damage (H2AX-P) in tumor cells. H2AX-P was only slightly increased in certain zones of the normal brain, close to meninges and subventricular zone, to a much lower extend in comparison to tumor cell, which was in line with the low toxicity of VAL-083. Citation Format: Anna Golebiewska, Anaïs Oudin, Virginie Baus, Ann-Christin Hau, Eliane Klein, Anne Steino, Jeffrey A. Bacha, Simone P. Niclou, Dennis M. Brown. Dianhydrogalactitol (VAL-083) exhibits strong efficacy in GBM tumors with different (epi)genetic background and treatment history [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 5231.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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