Abstract 5246: Disulfiram anticancer metabolite, dithiocarb-copper complex, demonstrates anti-neoplastic activity against hypermutated colorectal cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Colorectal cancer (CRC) is the third leading cause of cancer related deaths in the United States. It was responsible for about 51,000 deaths during 2019. Surgical resection and systemic chemotherapy are standard approaches to treat both localized and metastatic CRC (mCRC). However, the effect of the chemotherapy depends on the characteristics of the individual tumor, for instance CRC subtypes with a microsatellite instability (MSI) tend to have better prognosis and response to both chemotherapy and immune check-point inhibition. Recently, Disulfiram's anti-cancer activity was explored and its metabolite ditiocarb-copper complex (CuET) was found to have high anti-cancer activity. The mechanism of action of CuET was proposed to act through p97 segregase adaptor NPL4 and activation of endoplasmic reticulum stress leading to preferential apoptosis of cancer cells. Since altered protein degradation pathway is targeted by CuET, this compound might display high efficacy in highly mutated colorectal cancers. Methods: To assess CuET anti-cancer activity in vitro, we performed survival curve assays and colony-formation assays in both murine hypermutated colorectal cancer cell line MC-38 as well as in human KRAS mutant and MSI HCT116 cell line. We also evaluated anti-metastatic effect of CuET on both cell lines through migration-invasion assays in Boyden chamber setting. We assessed in vivo efficacy of systemic treatment with CuET alone or in combination with irinotecan, against MC-38 model in immunocompetent C57BL/6 mice. We characterized tumor growth, mice survival and tumor histopathology. Results: Our results demonstrate that CuET displays cytotoxicity in MC-38 and HCT116 cells at very low doses with respective IC50 of 46nM and 88nM. CuET also significantly reduces the ability of both cell lines to grow and form colonies under sustained treatment. Additionally, CuET is effective in significantly reducing cancer cell migration and invasion through porous membrane in vitro. Furthermore, systemic treatment with CuET significantly reduced tumor growth in mice and prolonged survival when compared to controls. Conclusion: CuET demonstrates cytotoxic activity against hypermutated colorectal cancer cells both in vitro and in vivo and should be further investigated in clinical trials. Citation Format: Daciana Catalina Dumut, Juan B. De Sanctis, Martin Mistrik, Zdenek Skrott, Petr Dzubak, Jiri Bartek, Marian Hajduch, Danuta Radzioch. Disulfiram anticancer metabolite, dithiocarb-copper complex, demonstrates anti-neoplastic activity against hypermutated colorectal cancers [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 5246.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».