Abstract 2206: Degradation of hyaluronan in the tumor microenvironment enhances oncolytic reovirus and anti-PD-L1 therapy in a murine syngeneic breast tumor model
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The extracellular matrix (ECM) structure heavily influences tumor growth, invasion and various steps of the cancer-immunity cycle. Hyaluronan (HA), a major component of ECM, is a glycosaminoglycan that accumulates in the tumor microenvironment (TME) of many solid tumor types, and HA accumulation can restrict T cell infiltration and promote immunosuppression. We have demonstrated in preclinical tumor models that enzymatic degradation of TME HA by intravenous PEGylated recombinant human hyaluronidase PH20 (Pegvorhyaluronidase alfa, PEGPH20) facilitates delivery of chemotherapeutics to tumors and enhances efficacy of current immunotherapy strategies including checkpoint inhibitors. In this study, we hypothesized that degradation of HA with PEGPH20 treatment may remodel the TME to improve the efficacy of oncolytic reovirus therapy (pelareorep) and checkpoint blockade therapy. To test this hypothesis, EMT6 murine breast tumor cells, which spontaneously accumulate HA and are sensitive to oncolytic activity of pelareorep were implanted orthotopically into the mammary fat pad of BALB/c mice. In this model, PEGPH20 treatment resulted in a reduction of HA measured by immunohistochemistry and induced tumor growth inhibition (30% TGI). Pelareorep plus anti-PD-L1 treatment also resulted in anti-tumor activity (44% TGI), and flow cytometric analysis of tumor infiltrating immune cells in pelareorep + anti-PD-L1-treated tumors demonstrated a significant increase in the numbers of cytotoxic CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs, p=0.0004), a decrease in regulatory T cells (T reg, p<0.0001) and an increase in CD8:Treg ratio (p=0.0018), indicating a robust antitumor immune response. Combination of PEGPH20 with pelareorep + anti-PD-L1 resulted in enhanced anti-tumor activity (71% TGI) compared to either PEGPH20 (30%TGI) or pelareorep + anti-PD-L1 (44% TGI). PEGPH20 in combination with pelareorep + anti-PDL1 also extended survival (median survival time, MST- 30 days, p<0.0001) in comparison with PEGPH20 alone (MST-21 days) or pelareorep + anti-PD-L1 (MST-22 days). Our data demonstrate the potential for matrix modeling through degradation of HA as a strategy to improve oncolytic reovirus + anti-PD-L1 immunotherapy. These findings are consistent with prior preclinical studies and support clinical evaluation of combining PEGPH20 with immune checkpoint inhibitors in HA-accumulating tumors. Citation Format: Jisook Lee, Grey A. Wilkinson, Trevor Kimbler, Barbara Blouw, Curtis B. Thompson. Degradation of hyaluronan in the tumor microenvironment enhances oncolytic reovirus and anti-PD-L1 therapy in a murine syngeneic breast tumor model [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 2206.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».