Abstract 6321: BEND3 modulates sensitivity to the UBA1 inhibitor TAK-243 by regulating expression of the multidrug transporter BCRP
Notice bibliographique
Résumé
Abstract TAK-243 (MLN7243) is a first-in-class inhibitor of the ubiquitin-activating enzyme (UBA1) that catalyzes the first step in the ubiquitylation cascade whereby proteins are tagged with mono- or poly-ubiquitin to induce their degradation or modify their functions. Based on its preclinical efficacy and tolerability, TAK-243 has entered phase 1 clinical trials in advanced malignancies. However, the determinants of sensitivity to TAK-243 remain largely unknown. Therefore, we conducted a positive-selection, genome-wide CRISPR/Cas9 knockout screen in OCI-AML2 cells followed by selection with lethal TAK-243 concentrations to identify genes essential for TAK-243 action. We identified BEN domain-containing protein 3 (BEND3), a transcriptional repressor and a regulator of chromatin organization, as the top gene whose knockout conferred resistance to TAK-243 (FDR = 0.0012). BEND3-targeting gRNAs were enriched up to 10,000-fold after selection with the drug. To validate the screen results, we independently knocked out BEND3 in OCI-AML2 cells and confirmed the resistance phenotype. In vivo, tumors of BEND3-knockout cells were resistant to TAK243 (20 mg/kg twice weekly) as opposed to control tumors that showed dramatic reductions in tumor growth rate. As assessed by immunoblotting, BEND3 knockout dampened TAK-243 effects on ubiquitylation, proteotoxic stress and DNA damage response. Mechanistically, BEND3 knockout upregulated the ABC efflux transporter breast cancer resistance protein (BCRP; ABCG2), and decreased intracellular levels of TAK-243. It also conferred partial cross-resistance to pevonedistat and TAK-981–related selective inhibitors of the NEDD8-activating enzyme (NAE) and the SUMO-activating enzyme (SAE), respectively, as well as known substrates of BCRP (mitoxantrone and doxorubicin). Finally, TAK-243 sensitivity strongly correlated with BCRP expression in a panel of 30 cancer cell lines of different origin, and chemical inhibition of BCRP but not P-gp sensitized intrinsically resistant high-BCRP cells to TAK-243. Thus, our data demonstrate that BEND3 regulates the expression of BCRP for which TAK-243 is a substrate. Moreover, BCRP expression could serve as a predictor of TAK-243 sensitivity. Citation Format: Samir H. Barghout, Ahmed Aman, Zachary Blatman, Karen Arevalo, Geethu Thomas, Neil MacLean, Xiaoming Wang, Rose Hurren, Troy Ketela, Moustafa Abohawya, Taira Kiyota, Rima Al-Awar, Aaron D. Schimmer. BEND3 modulates sensitivity to the UBA1 inhibitor TAK-243 by regulating expression of the multidrug transporter BCRP [abstract]. In: Proceedings of the Annual Meeting of the American Association for Cancer Research 2020; 2020 Apr 27-28 and Jun 22-24. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2020;80(16 Suppl):Abstract nr 6321.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».