Implicating causal brain imaging endophenotypes in Alzheimer’s disease using multivariable IWAS and GWAS summary data
Notice bibliographique
Résumé
Recent evidence suggests the existence of many undiscovered heritable brain phenotypes involved in Alzheimer's Disease (AD) pathogenesis. This finding necessitates methods for the discovery of causal brain changes in AD that integrate Magnetic Resonance Imaging measures and genotypic data. However, existing approaches for causal inference in this setting, such as the univariate Imaging Wide Association Study (UV-IWAS), suffer from inconsistent effect estimation and inflated Type I errors in the presence of genetic pleiotropy, the phenomenon in which a variant affects multiple causal intermediate risk phenotypes. In this study, we implement a multivariate extension to the IWAS model, namely MV-IWAS, to consistently estimate and test for the causal effects of multiple brain imaging endophenotypes from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) in the presence of pleiotropic and possibly correlated SNPs. We further extend MV-IWAS to incorporate variant-specific direct effects on AD, analogous to the existing Egger regression Mendelian Randomization approach, which allows for testing of remaining pleiotropy after adjusting for multiple intermediate pathways. We propose a convenient approach for implementing MV-IWAS that solely relies on publicly available GWAS summary data and a reference panel. Through simulations with either individual-level or summary data, we demonstrate the well controlled Type I errors and superior power of MV-IWAS over UV-IWAS in the presence of pleiotropic SNPs. We apply the summary statistic based tests to 1578 heritable imaging derived phenotypes (IDPs) from the UK Biobank. MV-IWAS detected numerous IDPs as possible false positives by UV-IWAS while uncovering many additional causal neuroimaging phenotypes in AD which are strongly supported by the existing literature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,015 | 0,043 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».